185224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(8-kinolil)-2-pirrolidinon és savaddíciós sói előállítására
1 .185 224 2 kalniazunk trietil-benzilammónium-klorid jelenlétében, szobahőmérsékleten. Ha X gyenge vagy lassan kilépő csoport, akkor a ciklizálás végezhető úgy, hogy X csoportot helyben átalakítjuk egy másik, megfelelőbb kilépő csoporttá. így pl. ha X jelentése hidroxilcsoporl, akkor a reakcióelegybe toziikloridot vihetünk be, abból a célból, hogy toziloxi-csoporttal (azaz megfelelőbb kilépő csoporttal) helyettesítsük a hidroxilcsoportot, és ígyTgyorsabban és tökéletesebben hajthassuk végre a ciklizálást. (2) Az (I) képletü vegyidet előállítására alkalmas további módszer abban áll, hogy az (X) képletü N-(8-kinolil)-akrilsav-amidot alkalmas metilénezőszerrel, például trimetilszulfoxónium-jodiddal metilénezzük, és egyidejűleg ciklizáljuk hasonló módon, mint azt Metzger és mts. leírták, Angew. Chem. Int. Ed. 2, 624 (1963). (3) Az (I) képletü vegyület előállítására alkalmas egyik további módszer abban áll. hogy a (XI) képletü l-(8-kinolil)-2-iminopirro)idint hidrolizáljuk. A hidrolízis végrehajtható a szakember számára ismert, szokásos hidrolizáló ágensekkel, pl. úgy, hogy a vegyülethez vizet vagy híg vizes savat adunk. A (XI) képletü vegyület Kwok és mtsai módszere szerint készíthető, J. örg. Chem. 32, 738 (1967). (4) Az (I) képletü vegyület előállítására alkalmas egyik további módszer abban áll, hogy a (XII) általános képletü vegyületet a (XIII) általános képletü, pirrolidinon aniont tartalmazó vegyülettel kondenzáljuk. A (XII) általános képletü vegyülelben X jelentése standard kilépő csoport, amint azt fentebb meghatároztuk. A (XIII) általános képletü vegyületben M jelentése alkálifém vagy alkáliföldfém kationja, például Na + . Az (I) képletü vegyület vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói (a továbbiakban hatóanyag) alkalmazhatók a fájdalom, gyulladás és láz enyhítésére, kezelésére és megelőzésére emlős állatokon és emberen, így például a következő esetekben: fejfájás, fogfájás, az általános fogászati beavatkozásokat kővető fájdalom, szájsebészet és általános sebészet, menstruációs zavarok, izomfájdalmak, operálhatatlan rák következtében fellépő fájdalom, ízületi és perifériás idcgbántalmak, reumás izületi gyulladás, reumás csigolyagyulladás, csontízületi gyulladás, köszvényes ízületi gyulladás és egyéb ízületi bántalmak, továbbá más, fájdalommal, gyulladással és lázzal járó állapotok. A hatóanyagnak a fenti kóros állapotokban alkalmazásra kerülő mennyisége természetesen változik az adagolás módja, a kóros állapot és a kezelésnek alávetett emlős szerint, végső soron azonban az orvos megítélésétől függ. Emlősállat esetében a hatóanyag megfelelő, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és/vagy lázcsökkentő dózisa naponta 3-120 mg/leslsúly-kg határok között van; a hatóanyag átlagos dózisa ember esetében 15 mg/leslsúly-kg naponként. Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor az összes súlyokat az (1) képletü bázisformára vonatkoztatjuk; ennek savaddíciós sói esetében a menynyiscgeket arányosan növeljük. Előnyös, ha a kívánt dózist kettő-négy részre elosztva adagoljuk a nap folyamán megfelelő időközökben. így, ha három részdózist alkalmazunk, akkor ezek mindegyikének I 40 mg (bázis) testsúly-kg határok között kell lennie; az. átlagos részdózis ember esetében 5 mg (bázis) testsúly-kg. Bár fennáll a lehetőség arra, hogy a hatóanyagot önmagában, mint egyedüli hatóanyagot adagoljuk, sokkal előnyösebb a hatóanyagot formulázott gyógyszer formájában alkalmazni. A találmány szerinti készítmények, mind állatgyógyászati, mind embergyógyászati alkalmazás esetében magukban foglalják a hatóanyagot egy vagy több, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal és célszerűen bármely más terápiásán aktív anyaggal együtt. A vivöanyag(ok)nak „gyógyszerészetileg elfogadható(k)nak" kell lenni olyan értelemben, hogy összeférhető legyen a formulázott készítmény többi anyagaival, és ne legyen ártalmas a gyógyszer fogyasztójával szemben. A többi, terápiásán aktív any igok közölt szerepelhetnek koffein vagy egyéb fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők és lázcsillapítók, így például aszpirin és kodein. A formulázott készítmények olyan készítmények, melyek szájon át, végbélen át vagy parenterális úton való alkalmazásra megfelelőek (beleértve a szubkután, intramuszkuláris és intravénás alkalmazást is). A formulázott készítmények célszerűen a dózisegység formájában készíthetők, bármely, a gyógyszerészeiben jól ismert módszer segítségével. Valamennyi módszer magában foglalja azt a lépést, amelynek során a hatóanyagot társítjuk a vivőany iggal, amely egy vagy több segédanyagot tartalmaz. A formulázást általában úgy végezzük, hogy a hatóanyagot egyenletesen és bensőleg összekeverjük egy cseppfolyós vivőanyaggal, vagy egy’ finoman elosztott, szilárd vivőanyaggal, vagy mindkettővel, és ezt követően, ha szükséges, a terméket a kívánt formulázott készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti, szájon át való adagolásra alkalmas készítmények lehetnek különálló egységek. például kapszulák, pirulák, tabletták vagy pasztillák, melyek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; lehetnek por alakban vagy szemcseformában; és lehetnek oldatban vagy szuszpenzióban, víztartalmú vagy nem vizes folyadékformában. így például szirup, elixir vagy ital (polio) formájában, vagy olaj/víz emulzió, illetve víz/olaj emulzió formájában. A hatóanyag megjelenési formája lehet továbbá electuarium (szirupos orvosság), labdacs vagy paszta. A tabletta készíthető préseléssel vagy öntéssel, célszerűen egy vagy több segédanyaggal; a préselt tablettákat úgy készíthetjük, hogy a műveletet alkalmas géppel hajtjuk végre, melynek során a hatóanyag szabadon áramló formában, így pl. porformál an vagy szemcseformában van, előnyösen öszszekeverve kötő-, kenőanyaggal, közömbös hígítószerrel. felületaktív vagy diszpergáló anyaggal. A tabletták öntését megfelelő géppel végezhetjük, a porított hatóanyag és valamilyen megfelelő vivőanyag keverékével. Szirupot úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
