185184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta, 7béta, 15alfa-trihidroxi-5-androsztén-17-on és 3,15 dipivalátjának előállítására
1 185 ! 84 2 D példa 134 g 5-hidroxi-15ß,l 6ß-mctlen-3ß-pivaloiloxi-5ß-androszt-6-én-17-ont feloldunk 1340 ml tetrahidrofurdn és 670 ml metanol elegyében és az oldathoz egymás után hozzáadunk 40 g porított káliumhidroxidot és 13 g nátrium perklorátot. Az elegyet 2,5 óra múlva 8 liter vízbe bekeverjük, 20 %-os kénsawal semlegesítjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott szilárd anyagot etilacetáttal eldörzsöljük és ily módon 99,8 g 3ß,5-dihidroxi-15ß, 16j3-metilén -5ß- androszt-6-én-17-ont kapunk. Op. 196,5-198 °C. E példa 26 g 3ß,5-dihidroxi-15ß,16ß-metil0n-5ß-androszt-6-0n- 17-on etilénglikoldimetiléterrel készített oldatát 78 g cinkrézzel és 69 ml metilénjodiddai 4 óra hosszat 80 °C- on keverjük. Ezt követően az elegyet metilénkloriddal hígítjuk, telített ammóniumklorid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 16,3 g 3ß,5-dihidroxi-6ß, 7ß;l5ß, 16|3-dimetilén-5j3-androsztán-17-ont kapunk, amely 205,5—207 °C hőmérsékleten olvad. F példa 25,1 g 3ß,5-dihidroxi-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetiten-5ß-androsztán-17-ont 500 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0 °C-ra való hűtés közben és argongáz-légkörben hozzáadunk 75,5 g káliummetilátot és ezt követően keverés közben hozzácsepegtetjük 50,4 ml propargilalkohol 104 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 órán át 0 °C-on keverjük és jeges vízbe öntjük, majd hígított kénsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, majd a maradékot kovasavgélen kromatografáijuk. Ily módon 25 g 17a-(3-hidroxi-l-propiniI)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimetil0n-5ß-androsztdn-3ß,5,17ß-triolt kapunk, amelynek az olvadáspontja 202 203 °C (aceton). G példa 24,5 g 17a-(3-hidroxi-l-propinil)-6ß,7ß;15ß,!6ß-dimetiten-5ß-androsztan-3ß,5,17ß-triolt 250 ml tetrahidrofuránban és 125 ml metanolban 3,75 g szénre felvitt (10 %os) palládium és 0,5 ml piridin jelenlétében 2 egyenértéknyi hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon 24,7 g 17a-(3-hidroxi-propil)-6ß,7ß;15ß,!6ß-dimetil0n-5ß-androsztän-3ß,5,17ß-triolt kapunk, amely minden további tisztítás nélkül felhasználható a következő lépésben. H példa 24,7 g l7a-(3-hidroxi-propil)-6ß,7ß;15ß,16ß-dimeti^n-5ß-androsztän-3ß,5,17ß-triol 247 ml piridinnel készített oldatához hozzáadjuk 74,1 g króm(Vl)-oxid 247 ml víz és 494 piridin elegyével készített oldatát és a kapott elegyet 16 órán át 50 cC-on keverjük. Az elegyet ezután metilénkloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáijuk. biizopropiléter/aceton-elegyből való átkristályosítás után 14.5 g 6ß,7ß;15ß-16ß-dimetildn-3-oxo-17a-pregn4-en-21,17-karbolaktont kapunk, amely 196,5-197,5 °C-on olvad. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 1. példa 1,5 g 3ß,7a,15a-trihidroxi-5-androszt0n-17-ont 40 ml diklórmetán és 20 ml aceton elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót vízfürdőn visszafolyatás közben addig melegítjük, ameddig az teljesen oldattá nem alakul. Ezt követően gyenge nitrogéngázáramot vezetünk át az oldaton, majd keverés közben jéggel kívülről lehűtjük körülbelül 5 °C-ra. Mihelyt az oldott androszténtriol ismét kezd pelyhekben kiválni, akkor 10 ml frissen készített olyan elegyet adunk hozzá egy adagban, amely 9 m! acetonból és 1 ml 35 %-os perklórsavból áll (70 %-os perklórsav és víz 1:1 arányú elegye). Ekkor a pelyhes csapadék ily módon fellazítva ismét feloldódik. Az oldatot 10-20 percig szobahőmérsékleten keverjük nitrogéngáz - légkörben, ekkor az oldat zavarosodni kezd és közben az epimerizált termék egy része kicsapódik. Összesen 20 órás reakcióidő után az elegyhez hozzáadunk 5 ml jairidint, 5 percig keverjük és utána rotációs bepárlón 60 C-os fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Ekkor egy piridintartalmú kristálydara marad vissza, amelyhez 200 ml jeges vizet adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük, vízzel alaposan utánamossuk és 50 °C-on vákuumszárítószekrényben súlyállandóságig szárítjuk. Ily módon 1,3 g 3ß,7ß,15a-trihidroxi-5-androsztén-17-ont kapunk, amely 166-169 °C-on olvad. Aceton/izopropiléter-elegyből kétszer kikristályosítva 180-182 °C-on olvad. 2. példa 1 g 3ß,7ß,l 5a-trihidroxi-5-androsztén-17-onl szobahőmérsékleten feloldunk 20 ml píridinben, az oldathoz hozzáadunk 2 ml pivalinsavkloridot, valamint 100 mg 4-dimetilamino-piridint, majd az egészet 48 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet 250 ml jeges vízbe öntjük, 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a kivált csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és 8 óra hosszat vákuumszárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 1,38 g 7ß-hidroxi-3ß,15a-dipivaloiloxi-5-androsztön-17-ont kapunk, amely 195-197 °C-on olvad. 3. példa 10 g 3ß,7ö,15a-lrihidroxi-5-androszten-17-onl szuszpendálunk 200 ml metilizobutilketonban és erőteljes keverés közben 20 °C-on 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 3,5 ml 35 %-os perklórsavat (1,75 ml tömény HC104 + 1,75 ml H20). Az elegyet 4 óra hoszszat 20 C-on keverjük, utána —10 °C-ra lehűtjük és ezen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 65 4
