185157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-aralkil-3-fenil-3-nortpropanolok és savaddíciós sóik előállítására
1 185 157 2 A találmány tárgya eljárás az I általános kcpletű új 8- arilalkil-3-fenil-3-nortropaoolok és savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az l általános képletben Ar (a) általános képletű csoportot, 2-tienil-, 2-furilvagy 4-piiidilcsoportot jelent, és az általános képletben R! hidrogén-, fluor- vagy brómatom, meri!- vagy metoxiesoport; X karbonilcsoportot (—0), ciano-metiléncsoportot (=CH—CN), hidroxi-metiléncsoportot (=CH0I1), 4-fluor-benzilidéncsoportoí (4—F -C6 H4 —CH=), a-ciano-4-fluor-henzilidéncsoportot (4— F— C6 H4 — —C(CN)=), 4-fluor-a-hidroxi-benzilidéncsoporfot (4—F-C6H4—C(OH)=) vagy oxícsoportot (—0-), tiocsoportot (—S—) vagy iminoesoportot (—NH-■); R hidrogénatomot vagy 4-íluor-, 4-klóratomot, 4-trifluor-metil-, 3-írifluor-metil-, 3-trifiuor-metil-4- klór-, 4-metil- vagy 4-metoxiesoportot jelent. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar 4-fluor-fenilcsoportot, X karbonil-, ciano-metilén- vagy hidroxi-metiléncsoportot és R halogénatomot jelent. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar 4-fluor-fenilcsoportot, X karbonü- vagy ciano-metiléncsoportot és R halogénatomot jelent. Azoknak az I általános képletű vegyüieteknek, amelyek képletében X ciano-metilén-, hidroxi-metiién-, 4- fluor-benzilidán-, a-ciano-4-fluor-benziîidén- vagy 4- fluor-a-hidroxi-benzilidéncsoportot képvisel, aszimmetrikus szénatomjuk van, ezért racemátként vagy optikai antipódjaikként fordulhatnak elő. Az í általános képletű vegyük tekét a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. a) Egy lí általános képletű 3-feni!-3-nortropanolt — ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy III általános képletű alkilezőszerrel — ebben a képletben Y halogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil-benzoiszulfonilox: csoportot jelent, Ar és X a fenti jelentésű — reagáltatunk. Különösen előnyösek azok a III általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y klór- vagy brőmatomot vagy toziloxicsoportot jelent. Az alkilezőszerí számított mennyiségben vagy sztöchiometrikus feleslegben alkalmazzuk és célszerűen savmegkötő szer, például trieíil-amin, diciklohexil-etil-amin, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kaicium-oxid vagy - elsősorban — nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében dolgozunk. Habár oldószer nélkül is dolgozhatunk, célszerű, ha közömbös oldószerben, például kloroformban, tokióiban, etanolban, nitrometánban, tetraliiuiofuránban vagy — előnyösen — dimetil-formamidban reagáiiatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható. Célszerűen 50 és 150 °C közötti hőmérsékletet, előnyösen körülbelül 100 °C-ot választunk. Előnyös katalitikustól moláris mennyiségig terjedő kálium-jodid vagy nátriumjodid hozzáadása. b) Olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X 4-fluor-benzilidéncsoportot, oxivagy tiocsoportot jelent, egy IV általános képletű 8-aiilalkil-nortropin-3-ont — ebben a képletben X' 4-fluorbenzilidéncsoportot, oxi- vagy tiocsoportot jelent és Ar a fenti jelentésű — egy V általános képletű lítium-feni!vegytilettei - R a fenti jelentésű — reagáltatunk. Célszerűen a lítium-fenil-vegyület moláris mennyiségét használjuk és s reakciót olyan közömbös oldószerben végezzük, amely nem tartalmaz aktív hidrogénatomot vagy lítium-aril-vegyülette! reagáló csoportot, így benzolt, toluolt, letrolétert vagy alifás vagy cikioalifás étert, elsősorban dietii-éíert, tetrahidrofuránt és dioxánt alkalmazhatunk. A reakciúliőmérséklet kritikus: a legjobb kitermelési - 40-töl --15 °C-ig terjedő hőmérsékleten kapjuk. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X 4-íluor-a-hidroxi-benzilidéncsoportot és R 4-fiuoratomot jelent, egy VI általános képletű 8-aroilpropi!-nortropin-3-ont - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű — legalább 2 mól 4-fiuor-fenillítiummal reagáltatunk. Az arílezésnek ennél a különleges módszerénél a reakciókörülmények a b) eljárásnál megadottak. d) Azokat az I általános képletű vegyületekeí, amelyek képletében X karbonilcsoportot jelent, ketálhasitással kaphatjuk úgy, hogy egy Vili általános képletű 8-arilalkil-3-fenil-3-nortropanolt — Ar és R a fenti jelentésű — híg savval reagáltatunk. A ke tálhasítást előnyösen vizes szerves oldószerben, például kevés szénatomos alifás alkoholban hajtjuk végre. Savként előnyösen hig ásványi savat, például hidrogénhaiogenidet vagy kénsavat használunk. Az a), b), c) és d) eljárásokkal kapott reakcióterméket a reakcióelegyből ismert módszerre! különítjük el. A kapott nyers terméket adott esetben egyéb módon, például oszlopkromatografálással tisztíthatjuk mielőtt bázis vagy megfelelő savaddíciós só alakjában kristályosítjuk. Az a), b) és c) eljárásokban felhasznált II, IV és VI általános képletű kiindulási vegyületekeí a következő módon állíthatjuk elő. A Vili képletű nortropinon az 1 167 688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítható elő. Ennek benzilezésévei (1) vagy etoxikarbonilezésével (2) a IX és X képletű szubsztltuált nortropinonokat kapjuk. Ezekből a megfelelő Xíés Xlí általános képletű nortropanoiokat litiumfeniliel való reagáltatással állítjuk elő. Oldószerként benzol, toluol, petroléter vagy éter használható. A reakcióhőmérséklet egy kritikus tartományt nem léphet túl, és ez —35 és —15 °C között van. A II általános képletű nortropanollá való hasítást az (1) módszer szerint fémkatalizátor, például palládiumszén jelenlétében való katalitikus henzilmentesííéssel végezzük. Az oldószer szabadon választható meg; előnyös alkohol, így metanol, etanol vagy izopropanol használata. A nyomás legfeljebb 5 bar lehet. A hőmérséklet-tartomány változhat, de 50 °C-nál nagyobb nem lehet. A (2) módszer szerint a II általános képletű nortropanoiokat a XII általános képletű vegyületek elszappanosításával kapjuk. Az elszappanosítási körülmények széles határok között változtathatók. Előnyösen káliumhidroxidot vagy nátrium-hidroxidot használunk alkohol és víz elegyében. A hőmérséklet sem kritikus, előnyös a visszafolyatás közben való forralás. A leírt módszereket az [A] reakcióvázlat szemlélteti. A VII általános képletű kiindulási vegyületekeí az a) eljárás szerint egy II általános képletű 3-fenil-3-nortropanolnak egy XIIÎ általános képletű alkilezőszerrel - Ar és Y a fenti jelentésű - való reagáltatásával kapjuk. A találmány szerinti I általános képletű 8-ariíalkjl-3- fenil-3-nortropanolokat szokásos módon átalakíthatjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
