185147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok előállítására
1 i 85 147 2 Vegyület sor- I. R. (y3 crrf1-ban) NMR CDCl3-ban kémiai eltolódások (ppm)/TMS száma 18. NH 3600-2500 OO észter 1730 OOamid 1610 csúcsok 6H(34,6) 2311(0,6-2,5) 19. NH 3300 C=0 észter 1735 OO amid 1650-1600 csúcsok 1111(4,6-2,9) 2611(2.4-1) s. :3H(2,1) 20. NH 3300 OO észter 1725 OOamid 1610 csúcsok 7H(3-5) 2811(0,5-2,6) 21. NHi 3600-2400 OO észter 1730 , OOarnid 1650-1550 csúcsok 611(34.7) 30H(0,8-2,6) 2H cserélhető (5,9) 22. NH 3700 OO észter 1730 OO amid 1600 csúcsok 32H(2,6-0) i0H(5-2,8) 23. NH2 3500-2300 OO észter 1740 OO amid 1650 csúcsok 6H(3,54,6) 34H(0,6-2,7) 3H cserélhető (8-9) 24. NH2 3340-3200- 00 észter 1720 -3400 OO amid 1650 csúcsok 271-1(2,2-0,7) 711(4,8-3) 2H cserélhető (5,8) 25. NH2 3300-2300 OO acid 1780 csúcsok 29H(2,5-0,7) 411(4,5-3,5) OO észter 1740 4H(2,5-3,5) NMR D20-ban OOamid 1650 25 26. példa (2SI-1- {(2S)-2- [('lSj-1-Karbeîoxi-buîilamino] -1-oxipropiD-2-karboxi-perhidroindol előállítása 30 Az 1. példa F lépése szerint előállított (2S)-1-[(2S)-a!ani!]-2-karboxi-perhidroindolból és a-keto-etil-valerátból [CF.LANE Synthesis 135-146 (1975)] kiindulva és az 1, példa G lépése szerint eljárva a kapott racém keveréket LPLC kromatográfiával (Chromatospac) szilícium- 35 -dioxid töltetű oszlopon az alábbi paraméterek alkalmazásával kromatografáljuk: nyomás: 12 bar átfolyás: 30 ml/perc ^ oldószer: kloroform-etanol-trífluor-acetát 95:4,8:0,2 arányú elegye. A két izomert egymást követően nyerjük, amelyek közül a második a kívánt, cím szerinti termék. Olvadáspontja: 134 °C (boml.), [a]^5 = 64,5 (etanol, konc=l). 45 A másik izomer [a]^0,5 értéke azonos abszolút értékű, ellenkező előjelű. A találmány szerinti vegyületek. farmakológiai 50 vizsgálata A találmány szerinti vegyiileteket éber kutyákon vizsgáltuk intravénás (i.v.) és orális (p.o.) adagolás mellett. A kutyák vérnyomását a combartérián át bevezetett 55 aortakatéter elhelyezése után Statliain P 23 Db típusú nyomásdetektonal mértük és Brush 400 típusú regisztráló készülékkel rögzítettük a megfigyeléseket. Az angiotenzirl I-et és anigotenzin Il-t intravénásán adagoltuk az állatoknak 0,3 y/kg mennyiségben. Ezt kö- 60 vetően adagoltuk a találmány szerinti vegyületeket, orálisan vagy intravénásán, 1—5 mg/kg mennyiségben. Megfigyeltük, hogy az anigotenzin í vérnyomásfokozó hatásának 50-100 %-os gátlása következett be az adagolás után 30—90 perccel, és 40—80 %-os gátlás 65 állt fenn az adagolás után több mint 6 ófán át. Egyes vegyületek aktivitása még 24 óra után is megfigyelhető volt, ez egyetlen eddig ismert vegyületnél sem fordult elő (közelebbről a captopril esetében, mely az egyedüli, kereskedelmi forgalomban levő hatóanyag). Ezenfelül úgy látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek nem toxikusak (LD0 > 500 mg/kg, egereken, intraperitoneáiis adagolás után). Formulázási (kiszerelési) példa (2S)-1 -<N-[/(l S)-l -etoxikaronil-etiltio/-(! RS)-1 -eto.\ikarboniletil]-(S)-alanil)-2--karboxi-perhidroindol maleát 10 mg búzakeményítő 120 mg kukoricakeményítő 115 mg formaldehiddel kezelt kazein 20 mg magnéziumsztearát 15 mg talkum 20 mg tablettánként. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok - a képletben az A gyűrű telített és n jelentése 0 vagy 1, Rl jelentése rnetil- vagy 4-amino-butil-csoport, R“ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, mono- vagy dicikloakil-alkil- vagy fen il-alkil-csoport, amelyekben a szénatomok összes száma nem több 9-nél, vagy az „a” általános képletű helyettesített alkilcsoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7
