185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 ‘33 2 Az X) Előkészítő reakció szerinti vegyületeket a 7) Előkészítő reakcióban leírt módszerrel reagáltatjuk és így a XXXI általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R4, R6, Z cs W jelentése az X) Előkészítő reakciónál megadott.■' BB) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - 5,6,6a, 7,10,10a - Hexahidro - 1 - hidroxi - 6ß - metil-3-(2-heptil-oxi)-benzo[c\kinolin-9(8H)-on 1,0 g (2,91 mmól) d/-5,6,6a,7-tetrahidro-l-hidroxi- 6(3-metil-3-(2-hcptil-oxi)-benzo[c]kjnolin-9(8H)-on 20 mi tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adagolótölcsérből cseppenként hozzáadjuk 0,1 g lítiumnak 75 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatához (a cseppfolyós ammóniát kálium-hidroxid-tablettákon keresztül desztilláltuk), melyet erőteljesen keverünk. Az adagolótölcsért ezután 10 ml tetrahidrofuránnal utánaöblítjük. Az elegyet 10 percig keverjük, majd szilárd ammóniumkloridot adunk hozzá, amíg az elegy kék színe megváltozik. Az ammónia feleslegét hagyjuk elpárologni, majd a maradékot 100 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal felvesszük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a vizes fázist 2 X 50 ml ctilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepávoljuk. így 1,35 g barna színű, félig szilárd terméket kapunk. Ezen félig szilárd anyag 1:1 arányú pentán-éter elegy - gyel végzett triturálásával 0,884 g világosbarna színű szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 130- 138 °C. A fenti eljárást megismételjük, de 1,84 g (5,36 mmól) benzo[c}kinoIin-9-on reaktánsból, 0,184 g lítiumból, 140 ml cseppfolyós ammóniából és 45 ml tetrahidrofuránból indulunk ki. Az ammónia elpárologtatósa után visszamaradó 2,1 g maradékot benzolban oldjuk és felvisszük egy 3,8 X 61 cm-es kromatografáló oszlopra, ami 250 g szilikagélt tartalmaz. Az oszlopot annak térfogatával megegyező térfogatú benzollal, majd 1700 ml 9:1 arányú benzol-éter eleggyel eluáljuk. További eluálással (1100 ml) élénkvörös eluátumot kapunk, melyet csökkentett nyomáson bepárolunk és így 580 mg világos bíborszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt 1:1 arányú benzol-éter eleggyel trituráljuk és így 370 mg szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 154-156 cC. Az anyagot nitrogén alatt sötétben tároljuk. Ez a szilárd anyag a cím szerinti vegyület cisz- és transz-alakjának elegye. Tömegspektrum (m/e): 345 (m*). ‘H-NMR (100 MHz)'(CDC13) ppm (delta); 6,85 és 7,49 (1H, széles, változó, OH), 5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J = 2 Hz, 2H teljes, aromás hidrogének, jellemzők a cisz (transz elegyre), 0,90 (t, 3H, terminális CH3), 1,12- 4,43 (m,a fennmaradt hidrogének). CC) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ A BB) Előkészítő reakció szerinti eljárással a Z) és az AA) Előkészítő reakció szerinti vegyületeket átalakítjuk a XXXII általános képletű vegyületekké, ahol R4, R5, AA) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ R6 és W jelentése a Z) és az AA) Előkészítő reakcióknál már megadott. Az eljárással a cisz- és a transz-izomerek elegyét kapjuk. DD) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ 5,6,6a,7,10,10a - Hexahidro - 1 -aeetoxi - 6ß - me til -3-(2-heptil-oxi)-benzo[c\kinolin-9 (8H)-on izomerek 222 mg (0,642 mmól) 5,6,6a,7,10,10a-hexahidro-lhidroxi - 6(3 - mctil - 3 - (2 - heptil - oxi) - benzo(c]kinolin-9 (8H)-on 2,2 ml ecetsavanhidriddel készített szuszpenziójához nitrogén-atmoszféra alatt hozzáadunk 2,2 ml piridint. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml jégre öntjük. A kivált gumiszerű anyagot három ízben, alkalmanként 50 ml éterrel extraháljuk és az egyesített éteres kivonatokat előbb 4 X 50 ml vízzel, majd 60 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 250 mg vörös színű olajos anyagot kapunk. A fenti olajat kevés forró éterben oldjuk és 45 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel; az oszlopot 3:1 arányú pentán-éter elegy segítségével töltjük és eluáljuk. Az oszlopot 200 ml 3:1 arányú pentán-éter eleggyel eluáljuk, az eluálást folytatjuk és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 22—32. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 113,5 mg habos anyagot kapunk, melyet petroléterből kristályosítunk. A kapott fehér kristályok olvadáspontja 112-114 °C. A 33—50. frakciókat egyesítve és bepárolva 89,7 mg habos anyagot kapunk. Ezt petroléterből átkristályosítjuk, amikoris 78-82 °C olvadásponttal rendelkező fehér kristályos anyagot kapunk. A fenti termékek a mono-acil-vegyületek izomerjei. A CC) Előkészítő reakció szerinti termékeket a fenti eljárással a megfelelő izomer 1-acetoxi származékokká alakítjuk át. Ily módon a XXXIII általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol R4, R5, R6, Z és W jelentése a CC) Előkészítő reakciónál megadott. Amennyiben a fenti eljárás során az ecetsavanhidridet benzoesavanhidriddel, propionsavanhidriddel, vajsavanhidriddel vagy valeriánsavanhidriddel helyettesítjük, úgy a megfelelő izomer 1-benzoil-oxi-, l-propionil-oxi-, 1- butiril-oxi- és 1-valeril-oxi-származékokat állítjuk elő. EE) ELŐKÉSZÍTŐ REAKCIÓ dl - transz - 5,6,6aß,7,10,10act - Hexahidro -1 -acetoxi - 5 - acetil - 6/3 - me ti! - 3 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi)benzo[c]kinolin-9 (8H)-on 3,49 g (0,008 mól) c/7-fra/)sz-5,6,6a(3,7,10,10ao:-hexahidro - 1 - aeetoxi - 6/3 - metil - 3 - (5 - fenil - 2 - pentil - oxi)-benzo[c]kinolin-9(8H)-ont feloldunk 20 ml alkoholmentes kloroformban. Az oldatot jeges-vizes fürdővel lehűtjük, hozzáadunk 14 ml piridint (melyet előzőleg kálium-hidroxid szemcsék felett tartva szárítottunk), majd 5 ml kloroformban oldott 0,95 ml (0,013 mól) aceíil-kloridot. A homogén oldatot ezután 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml jeges vízre öntjük és 2 X 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sorrendben 25 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 ö5 26
