185133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-okthidro-benzo-[c]kinolinok és származékaik előállítására
1 185 133 2 hexahidro-9H-dibenzo[b,d]-pirán-9-onok hányást és hányingert csillapító hatását ismertetik. Sa lián és munkatársai [N. E. J. Med. 293, 795 (1975)] arról közöltek beszámolót, hogy az orálisan adagolt A-9- tetrahidro-kannabinolnak antiemetikus hatása van, rák- 5 betegség miatt kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél. A A-9-tetrahidro-kannabinolrol Shannon és munkatársai [Life Sciences 23,49-54 (1978)] megállapították, hogy a kutyákon apomorfinnal kiváltott hányást a 10 vegyület nem gátolja. Borison és munkatársai [iV. England J. of Med. 298, 1480 (1978)] bizonyos vegy illetek antiemetikus hatásának meghatározásánál nem érzéstelenített macskákat alkalmaztak állatkísérleti modellként, és elsősorban a rákellenes kemoterápiás szerek által oko- 15 zott hányás gátlását vizsgálták. Azt találták, hogy ha a nem érzéstelenített macskákat előzetesen l-hidroxi-3- (l\l/- dimetil - heptil) - 6.6 - dimetil - 6,6a,7,8.10,10a - hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9(8H)-onnal (:Nabilon:) kezelik, úgy ez a kezelés a daganatellenes szer injekciója 20 utáni hányással szemben „per se” kifejezett védelmet nyújt. Azt találtuk, hogy bizonyos bcnzofcjkinolinok, nevezetesen bizonyos 9-amino-l -hidroxi-oktahidro-6II-benzo[cjkinolinok és ezek bizonyos amidjai - melyeket az 1 25 általános képlettel lehet jellemezni - a központi idegrendszerre hatásos vegyülstek. Ezeket emlősöknél (az embert is beleértve) trankvilláns, görcsoldó, vizelethajtó, hasmenést csillapító és köhögéscsillapító szerként, továbbá a zöldhályog kezelésére alkalmas szerként lehet 30 használni és különösen hatásosak emlősöknél — az embert is beleértve — fájdalmak csillapítására, hányás és hányinger csillapítására és megelőzésére, főleg ha ez utóbbiakat valamilyen daganatellenes gyógyszer okozza. A találmány szerinti vegyületek nem kábítószerek és 35 a hozzászokási hajlam irántuk nem áll fenn. A találmány szerinti vegyületeket és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóit az I általános képlet szemlélteti, ahol R jelentése hidrogénatom, -COR7 vagy -S02R8 általános képletű csoport, mely képletekben R7 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkil-, trifluormetil- vagy feniicsoportot képvisel, és R8 1-4 szénatomos alkil- vagy p-metil-fenil csoportot képvisel, ^ Rt jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénalom vagy I 4 szciialomos alkil-3 csoport, és ZW jelentése fenil-(3—7 szénatomos alkoxQ-csoport. A jelen találmány még az I általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós 55 sóit is magába foglalja. Az ilyen sók például ásványi savakkal képzett sók, mint pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, vagy szerves savakkal.képzett sók, mint pl. citrátok, acetátok, szulfoszalicilátok, tartarátok, glikolátok, malonátok, maleá-60 tok, fumarátok, malátok, 2-hidroxi-3-naftoátok, pamoátok, szalicilátok, sztearátok, ftalátok, szukcinátok, glukonátok, mandelátok, laktátok és metánszulfonátok lehetnek. A fenti I általános képletű vegyületekben aszimmet-35 riacentrum van a 9-, a 6a- és a 10a helyzetben. További aszimmetriacentrum lehetséges még a 3-helyzetű helyettesítőben ( Z W), az 5-helyzetű helyettesítőben (R6) a gyűrű 6-helyzetében és a 6-helyzetben levő helyettesítőben. Mennyiségileg nagyobb biológiai aktivitásuk mialt a 9/3-kon figurádéval rendelkező diasztereomerek áfa Iában előnyösebbek a 9a-izomereknéi. Ugyanezen okból az 1 általános képletű vegyületek transz-(6a,10a)diasztereomerjei általában előnyösebbek, mint a cisz(6a,10a)-diasztereomerek. Egy bizonyos konkrét vegyület ennntiomerjei közül általában az egyik előnyösebb a másiknál vagy a racemátnál, mivel az előbbi nagyobb biológiai aktivitással rendelkezik. A későbbiekben utalni fogunk arra, hogy melyik enantiomer előnyös, melyiknek erősebb a fájdalomcsillapító hatása. A 3-hclyzetű helyettesítőre vonatkoztatott diasztereomerek közül az egyik általában véve előnyösebb a másiknál. így például az olyan I általános képletű vegyületek. y melyekben -ZW jelentése -c-C-(CH2)3C6HS képletű CH3 csoport. előnyösebbek a megfelelő, de -ZW helyén- O- C (CII2)3C6H5 képletű csoporttal helyettesített H vegy illetéknél. minthogy az előbbiek fájdalomcsillapító hatása erősebb. Az egyszerűség kedvéért az előbbiekben ismertetett általános képletet úgy kell tekinteni, hogy az a jelen találmány szerinti vegyületek racém módosulatait és diaszteteomer elegyeit, valamint a tiszta enantiomereket és diasztereomereket is felöleli. A racém elegyek, a diasztereome? -elegyek, továbbá a tiszta enantiomerek és diasztereomerek hasznosságát a későbbiekben ismertetésre kerülő biológiai módszerekkel határozzuk meg. Az 1 általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok. amelyekben R jelentése hidrogénatom, vagy -COR7 vagy -S02Rb általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, nig R8 jelentése az előbbiekben megadott ZW. R|. R<, és R6 jelentése a fenti, és ZW különösen előnyös módon -OCH(CH2)3C6H5 CH3 képletű csoportot jelent. Kiemelkedően előnyösek azok az I általános kcpletű vegyületek, ahol R CÍI3CO—, CF3CO - vagy CH3S02- képletű csoport; Rí CU3CO- képletű csoport; R4 metilcsoport: R6 hidrogénatom vagy metilcsoport; Rio ? ZW egy OC(CH2)3C6Hs általános képletű csoport, Rn melyben Rio és R, j közül az egyik hidrogénatom, míg a másik metilcsoport. 3
