185128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imodazo-benzo-tiadiazetpin-származékok előállítására
1 9. példa 185 128 2 0,2 g 5-(4-etoxikarbonil-piperazino)-imídazo[2, 1-b][1,3, 5]benzo-tiadiazepin 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 100 mg lítium-alumínium-hidriddel elegyítjük és az elegyet nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 0,2 ml 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük és szűrjük. A szűrletet szárazra bepároljuk és a terméket tisztítjuk. 5-{4-Metil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzc-tiadiazepint kapunk, op.: 145-147°, a termék az 1. példa termékével azonos. 10. példa 88 mg 5-(4-metil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1,3,5]-benzo-tiadiazepin 1 ml diklór-metánnal készített oldatát 0°-on 74 mg m-kiór-perbenzoesawal elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán át G°-on keverjük, majd 1 ml dietii-éterrel hígítjuk és ekvivalens mennyiségű éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A keletkezett csapadékot elkülönítjük és metanol-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk. 5-(4-metil-4-oxido-pipeiazino)-imidazo[2,l-b][ 1,- 3,5]benzo-tiadiazepin-hidrokloridot kapunk, op.: 155°, bomlás közben. 11. példa a) 0,5 g 5-(4-benzoiloxikarbonil piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát 0°-ra lehűtjük és 0,26 m-klór-perbenzoesav 2 ml diklór-metánnal készített oldatával cseppenként elegyítjük. Az elegyet 0°-on 1,5 órán át keverjük és a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. 5-(4-Benzoiloxikarbonil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadíazepin-l-oxidot kapunk. Tömegspektruma(m/e) 435,418, 387. b) Ezzel analóg módon 0,61 g (2 ekvivalens mennyiségű) m-klór-perbenzoesav alkalmazásával 5-(4-benzoiloxikarbonil-piperazino)-imidazo[ 1, 2-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-1,1-dioxidot kapunk. Tömegspektruma (m/e) 451,420,406, 383. 12. példa a) 100 mg 5-(4-benzoiloxikarbonil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-l-oxid 0,3 ml ecetsavval készített oldatát 0,35 ml ecetsavas 2n hidrogén-bromiddal elegyítünk. Az elegyet 1 órán át 100°-on tartjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Dietil-étert adunk hozzá, szűrjük és 5-(4H-pierpazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-hidrobromidot kapunk, amit dietil-éterrel mosunk. Op.: 75°, bomlás közben. b) Ezzel analóg módon alakítjuk át az 5-(4-benziloxikarbonil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-1,1-dioxidot 5-piperazino-imidazo[2, 1-b] [!,► 3,5]benzo-tiadiazepin-l ,1-dioxid-hidrobromiddá. Rf értéke 0,353 (szilikagélen etilacetát-diklórmetán 1:1 arányú elegyével). 13. példa 285 mg 5-(4H-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]-. benzo-tiadiazepin, 0,5 g kálium-karbonát, 0,142 g metil-jodid és 2 ml aceton elegyét egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az exíraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot tisztítjuk. 5-(4-Metil-piperazino)-imidazo[2, 1-bJ[1, 3, 5]benzo-tiadiazepint kapunk, op.: 145-147 . A termék az 1. példa termékével azonos. A példákkal bemutatott eljárások kitermelése az elméleti hozam 19 és 97 %-a közötti. 14. példa 5 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tablettát a következőképpen állítunk elő: Alkotórészek 5-(4-Metíl-piperazino)-imidazo[2,1 -b][ 1,3,5]benzo-tiadiazepin-maleát 50 g Tejcukor 1 157 g Kukoricakeményítő 75 g Pcli(etilén-glikol) 6000 75 g Talkum 75 g Magnézium-sztearát 18 g Ionmentesített víz q.s. Eljárás: Az összes por alakú alkotórészt 0,6 mm lyukbőségű szítán átengedjük. A hatóanyagot a tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével megfelelő keverőgépben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 150 ml víz és a poli(etilén-glikol) forrásban levő oldatához adjuk. A kapott paszta-konzisztenciájú anyagot a porokhoz keverjük és adott esetben további víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és 6,4 mm átmérőjű tablettákká préseljük, amelyeken osztórovátka van. 15. példa 10 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 kapszula előálllítása: Alkotórészek 5-[4-(2-Hidroxi-etil)-píperazino]-imidazo[2,1 -b][l ,3,5]benzo-tiadiazepin-dihidroklorid 100 g Tejcukor 1 800 g Talkum 100 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
