185113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-indolin-oxazolidin-trion-származékok előállítására
! 185 113 2 keverékét szobahőmérsékleten (25 “C körüli hőmérsékleten) 20 órán át intenzíven keverjük, majd a reakcióele - gyet vízbe öntjük és az előállítani kívánt terméket etil-acetáttal végzett extrahálás útján elkülönítjük. A szerves extraktum vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítását követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetáíbó! kristályosítjuk. így 7,62 g (57 %) mennyiségben tiszta l-izopropil-5-klór-izatiní kapunk 144—145 °C olvadásponttá narancsszínű kristályok alakjában. A tiszta terméket az elemzési eredményeken túlmenően az i. referenciapéldában említett spektroszkópiai módszerekkel is azonosítottuk. Elemzési eredmények a CnHioCiNOi képlet alapján: számított: C % = 59,07, H % = 4,51,N % = 6,26; talált: C %.= 59,17, H % = 4,60, N % = 6,22. 3. referenciapélda A 2. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként izopropii-jodid helyett ugyanolyan moláris mennyiségben metil-jodidot használunk. Így végtermékként etil-acetáíbó! végzett átkristályosítást követően 170—171,5 °C olvadáspontú l-metil-5-klór-izatiní kapunk. A tiszta termek kitermelése az elméletileg elérhető hozamra vonatkoztatva 74 %. A tiszta termék minden szempontból azonosnak bizonyul az inaba, S. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 24. 1076 (1976) ismertetett ismert termékkel. 4. référénciapclda Keverés közben 3,0 ml (0,035 mói) oxaiil-klorid és 35 ml metilén-klorid elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 5,14 g (0,025 mól) 4,4-difluor-fenil-amin [előállítását Walter, R. 1. ismerteti a Journal of the American Chemical Society, 77. 5999 (1955) szakirodalmi helyen] 35 ml metilén-kloriddal készült, tiszta oldatát, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten (25 °C körüli hőmérséklet) 40 percen át állni hagyjuk, és ezután intenzív keverés közben egyszerre hozzáadunk 5,28 g (0,0396 mól) vízmentes alumíniüm-kloridot. A reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 45 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a vizes ciegyet etil-acetáttal extrahá'iuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát fölöt! szárítjuk, majd az, oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot ctii-acetáí és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. így 4,94 g (76 %) mennyiségben tiszta l-{4-fiuor-fenil)-5-fIuor-izatint kapunk 201—202 °C olvadáspontéi narancsszínű kristályok alakjában. A tiszta terméket elemzési eredményein túlmenően az 1. referenciapéldában említett spektroszkópiai módszerekkel is azonosítottuk. Elemzési eredmények a C14H7F2N02 képlet alapján. számított: C %= 64,87, H % = 2,72, N % = 5,40; talált: C % = 65,09, H % = 2,93, N % = 5,38. .5. referenciapélda 130 °C-on 2,59 g (0,01 mól), a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított l-(4-fluor-fenil)-5-fiuor-izatin és 1,6 ml (0,012 mól) trimetil-szilil-cianid keverékét 20 percen át hevítjük, majd a kapott tiszta sárga színű oldatot 20 ml 98 %-os etanolial hígítjuk és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután ezen a hőmérsékleten az oldatot száraz hidrogén-klorid-gázzai telítjük. Ezt követően az oldatot 5 szobahőmérsékleten (25 °C körüli hőmérsékleten) 10 percen át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és ezután egymásután vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldóiC szert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen átszűrjük, eluáiószerként metilén-kloridot használva. ilyen módon 2,0 g (78 %) mennyiségben tiszta l-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-3-(eíoxi-karhonil)-5-fluor-indolin-2-ont kapunk 138-139 C-on olvadó (metilén-klorid Ifc. és n-hexán elegyéből végzett kristályosítást követően) fehér színű kristályok, alakjában. A tiszta terméket elemzési eredményein túlmenően az 1. referenciapéídában említett spektroszkópiai módszerekkel is azonosítottuk. Elemzési eredmények a CS7H13FIN03 képlet alapján: 20 számított: C % = 61,26, H % = 3,93. N % = 4,20; talált: C% = ói,34,H %= 4,02,N% = 4,44. 6. referenciapélda 2B Az 5. referencia példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(4-fluor-fenil)-5-fluor-izatin helyett a 2. referenciapéídában ismertetett módon előállított l-izoprcpil-5-klór-izatint használjuk azonos mólarányban. így termékként l-izopropii-3-hidroxi-3-(etoxi-karbonil) 5-klór-indoiin-2-ont kapunk üveges csapadék formájában. A tiszta termék kitermelése az elméletileg elérhető hozamra vonatkoztatva 82 %. A tiszta terméket tömegspektroszkópiás elemzésén túlmenően az 1. referenciapéldában említett egyéb spektroszkópiai módszerekkel is azonosítottuk.Számított tömeg aCi4H|6ClN02 képlet alapján: 299, 0739; talált: 299,0721. 7. referendapélda Az 5. referenciapéldában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként l-(4-fluor-fenil)-5-iluor-izatin helyeit az 1. referenciapéldában ismertetett módon eiőállított ! -(4-klór-benzii)-5-klór-izatint használjuk azonos mólarányban. Így l{4-klőr-benzü)-3-hidroxi-3-(etoxi-karbonil)-5-klór-indolin-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja metilén-klorid és n-hexán elegyéből végzett kristályosítás után Í44 145 °C. A tiszta termék kiter- J!'í melése az elméletileg elérhető hozamra vonatkoztam 82 %. A tiszta terméket elemzési eredményein túlmenően az 1. referenciapéldában említett spektroszkópiai módszerekkel is azonosítottuk. Elemzési eredmények a Cí8HiSC12N04 képlet alapján: 3 számított: C % = 56,86, H % = 3,98, N % = 3.68; talált : C % = 57,17, H %= 4,08, N % = 3,72. 60 S. referendapélda 0 °C-on 2,33 g (0,007 mól), az 5. referenciapéldában ismertetett módon kapott l-(4-fluor-feni!)-3-hidroxi-3- -etoxi-karbonil)-5-fluor-indo!m-2-on 35 írd frissen desz- 65 tilláit tetrahidrofuránnal készült oldatához 9,65 ml 4
