185110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzimidazo-azepinek,-oxazepinek vagy tiazepinek előállítására
! 185 110 2 A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az I általános képletnek felelnek meg. A képletben Rt és R2 egymástól függetlenül hidrogén-vagy halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R2 és R4 hidrogénatom; R5 hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport; Re 1—5 szénatomos alkil- vagy 3—5 szénatomos alkeniicsoport; X oxigénatom, kénatoin vagy meíiléncsoport és a szaggatott vonal egyszeres vagy kettős kötés létezését jelentheti. Azok a vegyületek, amelyekben aszimmetrikus szénatom van, racemátjaik formájában vagy mint tiszta enantiomerek, illetve különböző ensntiomerekbcl álló keverékként fordulhatnak elő. Az összes vegyületek szabad bázisok, vagy savaddíciós sóik formájában létezhetnek. A 30 08 944 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból 3-amino-szubsztituált 9, 13b-dihidro-lH-dibenzo[c, f]imidazo[l, 5-a]azepinek, l, 13b-dihidro-dibenz[b, f]imidazo[l, 5-d] [1.4joxazepinek és 1,13b-díhidro-dibenz[b,f]imidazo[l,5-d] [l,4]tiazepinek ismertek, amelyek antiaílergiás, antihisztaminerg és antiszerotóniás hatásúak. Az I általános képletben az alkil-, illetve az aikenilcsoport egyenes vagy elágazóláncú lehet. Ennek megfelelően az alkilcsoportok a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, hutii-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, terc-pentil-, neopentil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,2,2-trimetü -etil-csoport. A helyzetek jelölését az I általános képletben adjuk meg. Az I általános képietű vegyületek előállítására egy II általános képietű díamint - amelyben a szaggatott vonal, Rt, R2, R3, R4, R6, valamint X a fenti jelentésű - halogén-cianiddai, így bróm-cianiddal reagáltatunk. így olyan i általános képietű vegyületeket kapunk, amelyekben R5 hidrogénatomot jelent. A reakció előnyösen szobahőmérsékleten etanol és tetrahidrofurán elegyében megy végbe, de más oldószerekben is, így alkoholokban, kloroformban vagy szénhidrogénekben, például toluolban, xilolban síb., adott esetben segédbázis (így kálium-karbonát) hozzáadása mellett játszódik le. A reakcióhőmérséklet messzemenően változtatható, egészen a reakcióeiegy forráshőmérsékletéig. A II általános képietű vegyületnek például bróm-ciánnal végbemenő reakciója során a lia általános képietű intermedier képződik, amelyben a szaggatott vonal, az Rí -R4 és R6, valamint X a fenti jeientésűek; ez a tulajdonképpeni kiindulási anyaga a gyűrözárási reakciónak. Ennek ellenére nem szükséges ezeket a vegyületeket izolálni, mivel azok simán a kívánt végtermékké alakulnak át. A II általános képietű diaminok részben ismertek [lásd: J. Med. Chem. 13, 35-39 (1970); 1 229 252 nagybritanniai szabadalmi leírás] vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az I általános képietű vegyületet - ahol R5 hidrogénatom - amelyet az előbbiek során leírt módon kaptunk, ezt követően III általános képietű alkil-halogeniddel, illetve szulfonsavészterrel - amelyben R5 1-2 szénatonos alkilcsoport és Y halogénaíom vagy alkil- vagy arií-szulfoníloxicsoport, így toziloxi-vagy meziioxi-cscport — megfelelő, előnyösen poláros oldószerben, így dimetilformamidban bázis, így nátriumhidrid jelenlétében alkilezve kapjuk az olyan I általános képietű vegyületet, amelyben R3 1—2 szénatomos alkilcsoport. A kapott reakciótermékeket ismert laboratóriumi módszerek segítségével izoláljuk. Adott esetben az így előállított nyerstermékeket még különleges módszerek alkalmazásával, például osziopkromatografáiással, mielőtt bázisok vagy megfelelő sóik formájában kristályosítjuk. Kívánt esetben a találmány szerint előállított racemátokat a szokott módon bontjuk fel enantiomerekre. Az elsődlegesen kapott sókból kívánt esetben a szabad bázisokat, a kapott szabad bázisokból a savaddíciós sókat a szokott módszerekkel nyerjük. A savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek győgyászatiiag alkalmazható sók képzésére megfelelőek. Ilyen savak például a hidrogénhalogenidek, alifás, aliciklikus, aromás vagy heterocikükus karbonsavak vagy szulfonsavak, így ecetsav, borkősav, malonsav, citromsav, fumársav, szalicilsav, uretánszulfonsav, toluolszuifonsav; továbbá kénsav, foszforsav. A találmány tárgyát képező új vegyületek terápiásán alkalmazhatók és terápiásán alkalmazható vegyületek előállításához közbenső termékek. Relatív csekély toxieitásukkal, mindenekelőtt tartós allergiagátló, hisztamin- és szerotoninkiválasztást gátló hatásukkal tűnnek ki, továbbá gátolják a vérlemezkék aggregációját. Az új vegyületek terápiás alkalmazási lehetősége például a bisztamin vagy szerotonin felszabadulásával járó reakcióknak, asthma bronchialénak, allergiás hörghurutnak, allergiás náthának, allergiás kotőhártyagyulladásnak, valamint allergiás diathézisnek a kezelése. Terápiás célra különösen jelentős a vegyületek jó orális hatása. Orális hatásban jelentős előnnyel rendelkezik a kromoglicinsav-dinátriumsőjával szemben, amely gyakran használt kereskedelmi termék az asthma bronchiale és az allergiás bronchitis (hörghurut) kezelésére. A találmány tárgyát képező vegyületeket a szokásos módon segéd- és hordozóanyagokkal együtt a szokásos galenikus készítményekké dolgozzuk fel, például kapszulákká, tablettákká, drazsékká, oldatokká, orálisan alkalmazható szuszpenziókká; pulmonális adagolás esetén aeroszolokká, párenterális alkalmazás esetén steril, izotöniás vizes oldatok formájában és krémek, kenőcsök, oldatok, emulziók vagy permetek formájában helyi alkalmazás céljára. Orális alkalmazás esetén az egyes adag felnőtteknél körülbelül 0,2—40 mg, előnyösen körülbelül 0,5—10 mg. Inhalálás esetén az egyes adag 0,05-20 mg, előnyösen 0,2-5 mg, miközben a szokásos készítményformákat alkalmazzuk, mindenekelőtt az aeroszolos kiszerelést és a kapszulázást a por inhalálása céljára. A megadott adagok adott esetben naponta többször adhatók. A találmány tárgyát képező vegyületek hatásának bizonyítására számos farmakológiai vizsgálatot végeztünk el. a) Kísérleteket végeztünk IgE-antitestekkel és ezt követően antigén-provokációval passzív módon szenzibiiízált, allergiássá tett patkányokon. Ilyen módon passzív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
