185088. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-6-metil-7-hidroxi-fúró [3,4-c] piridin származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az. (1) általános képletű 1 3 dihidro ö metil-7-hidioxi-furo(3,4-c)piridin-származékok előállítására Az (I) általános képletben R jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilesoport, adott esetben klór-, fluor- trífluormetíl- 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos alkil-tio-, to dialkilumino-alkoxi-, amelynek alkil-csoportjai és alkoxi-csoportjai egymástól függetlenül 1-5 szénatomosak, vagy CO-pirrolidino-alkoxi-, — amelynek alkoxicsoportja 1-5 szénatomos - csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy heteroatomként egy kén-, vagy nitrogénatomot tartalmazó öttagú aromás heterociklusos csoport. A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy cr4',3-(o-izopropílídén)-piridoxidált visszafolyatás közben forralunk egy X-R általános képletű ahol a képletben R jelentése a megadott, X jelentése bróm- vagy jódatom — vegyiilettel magnézium jelenlétében dietil-éterben, majd a kapott a4 ,3-(o izopropilidén)- or5 -helyettesített piridoxinl tartalmazó reakcióelegyet megsavanyítjuk ezáltal megbontjuk az izopropilidén-gyűrűt és katalizáljuk a 3,4-ciklizációt. A reakciót a reakcióvázlaton szemléltetjük. A találmány szerinti vegyületeknek gyógyászati hatásuk van, elsősorban mint diuretikumok és vérnyomáscsökkentő szerek alkalmazhatók. A kiindulási a4 3-(o-izopropilidén)-piridoxált mangán dioxidos oxidációval állíthatjuk elő a cé2 ,2- -{o izopropilidénj-piridoxinból, mely utóbbit piridoxinból készíthetjük az 1 286 161. számú angol szabadalmi leírásban ismertetett módon. A találmány szerinti megoldást a következő nemkorlátozó példákkal kívánjuk szemléltetni. 1. példa 1 3-Dihidro 3,6-dimetiI-7-hidroxi-furo(3,4,c)-piridin-hidroklorid előállítása a) 3 literes keverővei és hűtőfűtő berendezéssel ellátott, nitrogéngázzal töltött lombikba 9,7 g (0,4 mól) magnéziumot teszünk, majd állandó keverés közben lassan beleöntjük 56,8 g (0,4 mól) metil-jodid 600 ml desztillált etil-éterrel készített oldatát Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk 2-3 óra hosszat majd 10 -15°C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadjuk 62,1 g (0,3 mól) a4 ,3-(o-izopropilidén)-piridoxál 600 ml desztillált dietil-éterrel készített oldatát. Az elegyet 12 órát keverjük szobahőmérsékleten majd a dietil-étert csökkentett nyomáson lepároljuk. Hűtés után a maradékhoz 1 liter kloroformot, majd keverés közben cseppenként 125 ml 2 n sósavat adunk. A keverést még 2 órát folytatjuk a folyadékot dekantáljuk, a csapadékot vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, újra feloldjuk diizopropil-éterben, átkristályosítjuk, mossuk és szárítjuk b) A kapott anyagot keverés közben, szobahőmérsékleten 500 ml tömény sósavval reagáltatjuk 12 óra hosszat. A kapott csapadékot kétszer mossuk etanollal és acetonból átkristályosítjuk. 46,6 g (77%)drapp színű terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 167°C és elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a CtjHjjNC^ x HC1 képletű vegyületével. A vegyület szobahőmérsékleten jól oldható vízben. 2. példa 1 3 Dihidro-3-etil-6-metil-7-hidroxi-furo(3,4-c)-piridin-hidroklorid előállítása Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-jodid helyett etil-jodidot (62,4 g, 0,4 mól) használunk. 46 g (71%) fehér, 172°C-on olvadó terméket kapunk, az elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a C,0H13NO2 X HC1 összegképletű vegyületével. A vegyület szobahőmérsékleten igen jól oldható vízben. 3, példa I,3-Dihidro-3-propil-6-metil-7-hidroxi-furo(3,4,-)piridin hidroklorid előállítása Az 1 példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-jodid helyett propil-bromidot (49,2 g 0,4 mól) alkalmazunk, 55,8 g (81%) drapp, 160°C-on olvadó terméket kapunk, az elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a C1 lHJ5NO2 x HC1 összegképletű vegyületével. A vegyület szobahőmérsékleten mérsékelten oldható vízben. 4. példa 1 3 Dihidro 3 fenil-6-metil-7-hidroxi-furo(3,4-c)-piridin hidroklorid előállítása Az 1 példában leírttal analóg módon járunk el, kiindulási anyagként 7,9 g (0,325 mól) magnéziumot 51 g (0 3,,25 mól) fenil-bromidot és 51,8 g (0,25 mól) ex 3-(o-izopropilidén)-piriddxált alkalmazva. 46,1 g (70%) fehér port kapunk, amelynek olvadáspontja 205-209°C, az elemanalízis-eredmények jó egyezést mutatnak a x HC1 összegképletű vegyületével. A vegyület szobahőmérsékleten jól oldható vízben. 5. példa 1 3 Dihidro 3 (p klór-fenil)-6-metil-7-hidroxi-furo(3,4-c)piridin hidroklorid előállítása Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, kiindulási anyagként 6,3 g (0,26 mól) magnéziumot, 49,8 g (0,26 mól) p-klór-fenil-bromidot és 41,4 g (0,20 mól) cxj3-(o-izopropilidén)-piridoxált alkalmazva 50 1 g (84%) fehér kristályos terméket kapunk amelynek olvadáspontja 219-228ÖC, az elemanalízis-eredmények jó egyezést mutatnak a C^H^-CINCU x HC1 összegképletű vegyületével. A vegyület vízben oldhatatlan. 6. példa l,3-Dihidro.3-(p-trifluormetil-fenil)-6-metil-7-hidroxi.furo(3,4-c)piridin hidroklorid előállítása Az 1, példában leírttal analóg módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-jodid helyett p-trifluormetil-bromidot (90 g 0,4 mól) alkalmazunk, 76,6 g (77%)f fehér, kristályos, 220-223 °C -on olvadó terméket kapunk, az elemanalízis-eredmények jó egyezést mutatnak a C^Hj 2^3^02 x HC1 összegképletű vegyületével. A vegyület szobahőmérsékleten vízben oldhatatlan 185 088 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
