185082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo[2,3a]kinolizin-származékok előállítására
1 185 082 2 A találmány tárgya iij eljárás racém és optikailag aktív letű vegyületekbő! egyetlen iparilag is egyszerűen kiviteálf alános képletű oktahidro-indo!o[2,3-aj-kinolizin- lezhető művelettel jó kitermeléssel, tisztán, kristályos származékok — mely képletben R1 jelentése 3—8 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — előállítására oly t módon, hogy valamely 11 általános képletű oktahidroindolo[2,3-a]kinolízin-metilészter-származékot — mely képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező — egy R3-OMe általános képletű alkálifémalkanolát - mely képletben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil csoport és Me jelentése alkálifématom — jelenlétében valamely R1-OH általános képletű alkanollal mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező — reagáltatunk. A fenti általános képletekben R1 3-8 szénatomos -jg primer vagy szekunder alkil-csoportként n-propil-, i-propii-, n-butil-, szek-butil-, i-butil-, n-pentiî-, i-pentil-, nhexil-, i-hexil-, n-heptil-, i-heptil-, n-oktii-, i-oktil-, stb. csoportot jelenthet, R2 és RJ 1—4, illetve 1-6 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú 20 csoportot, így metál-, etil-, n-propil-, i-propib, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butií csoportokat jelenthet. Az I általános képletű vegyületek ismertek és értékes gyógyászati hatással, nevezetesen értágitó hatással rendelkeznek. 25 Az I általános képletű vegyületek előállítása a 171 660 számú magyar szabadalmi leírásban kerültek ismertetésre. Az ismert eljárás hátrányai a következők. Az eljárás eiső lépése, az akrílészteres addíció, csupán a metil-észter 30 esetében gazdaságos ipari méretekben, mivel a többi magasabb homológ észter nehezen hozzáférhető, a kereskedelemben nehezen beszerezhető anyag, ezért ezeket a szintézishez külön elő kel! állítani, mely körülmény nemcsak az eljárási lépések számát növeli, de megnehe- 35 zíti az ipari eljárás megvalósíthatóságát is. Az eljárás második lépésében, az akrilészteres addukí redukciójához a cisz és transz izomerek közel ekvimoláris elegye keletkezik, melyek elválasztása iparilag csak nehézkesen alkalmazható preparaíív rétegkromatográfia segítségével 49 történik. A cisz és transz izomerek egyéb elválasztása, például frakciónál! kristályosítással, csak nagy anyagveszteséggel oldható meg, tekintettel arra, hogy a keverékben az izomerek közel azonos mennyiségben vannak jelen Az ismert eljárás egy másik változata értelmében 45 a megfelelő redukált metil-észtereket savvá hidrolizálják, a savból tionilkloriddal először savkloridot képeznek, majd a snvkloridbói alkohollal állítják elő a kívánt észtert. A savkloridokkal való műveletek hátránya, hogy üzemben igen nehézkesen valósithatók meg, ugyanis 50 a tionilkloríd fölösleg csak éteres mosással távolítható el és a savkloridok nehezen és rosszul kristályosodó vegyületek, valamint nedvességre igen érzékenyek. Az ismert eljárás egy harmadik változata szerint a savból az igen nehezen hozzáférhető, nehezen beszerezhető hexa- 55 metilén-foszforsavtriamid oldószerben sót képeznek, majd az így kapott sót egyrészt mérgező, másrészt nehezen hozzáférhető alkilhalogeniddel alakítják a megfelelő észterré. Az alkilhalogenidekkel végzett észterré alakításnál azonban fennáll bizonyos mértékű N-alkiieződési 60 veszély is, mely a kívánt észter kitermelésének csökkenéséhez vezet. Az ismert eljárás valamennyi variációja esetén szükséges a kapott termék átkristályosítása abból a célból, hogy valóban tiszta anyagot kapjunk. Meglepő módon azt találtuk, hogy a II általános kép- 65 termék alakjában állíthatjuk elő az I általános képletű vegyületeket. A racém cisz II általános képletű kiindulási vegyüietet a 171 660 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelő hexahidro-indoIo[2,3-a]kinolizin és akrilsav-metilészter reakciójával, majd a kapott addukt redukciójával állíthatjuk elő. Az optikailag aktív cisz II általános képletű kiindulási vegyületeket a 177 500 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett rezolválás útján állíthatjuk elő. A racém és optikailag aktív transz II általános képletű kiindulási anyagokat a 893 492 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon, a megfelelő hexahidroszármazék alkálifémhidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő. A találmány szerinti reakciót célszerűen emeltebb hőmérsékleten, így a reakcióelegy forrási hőmérsékletén, mely gyakorlatilag megegyezik az alkalmazott R1 OH általános képletű alkohol forráspontjával, hajthatjuk végre. ■ A reakcióidő az alkalmazott kiindulási anyagoktól és reagensektől függően 0,5—5,5, előnyösen 1-1,5 óra. A találmány szerint: eljárással mind a racém, mind az optikailag aktív cisz és transz 1 általános képletű vegyületek előállíthatok attól függően, hogy a kiindulási II általános képletű vegyületek racémek vagy optikailag aktívak, illetve cisz-vagy transzizomerek voltak-e. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa Racém cisz l-etil-l-fizo-propoxi-karbonil-etil)-! ,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kino!izin 30 ml vízmentes izo-propila!kohólban 5 g (0,017 mól) 1 - etil - 1 - (metoxi - karbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint és 0,165 g (0,00147 mól) kálium-tercier-butilátot oldunk és az oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatból 13 ml oldószert atmoszferikusán ledesztíllálúnk, a maradékot hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, kétszer 2 ml hideg izo-propilalkohol!ai mossuk, szárítjuk. A cím szerinti termék súlya: 4 3 g. Kitermelés: 80%. Olvadáspont: 163—164 °C. 2. példa (+) - iß - Etil - 1 a - )izo - propoxi - karbonil - etil)- 1,2,3,4,6,7,12,12b|3-oktahidro-indolo[2,3-a]kinoliziir Mindenben az 1. példában leírt módon járunk el azzal 3 különbséggel, hogy 5 g (0,0147 mól) (+)-l-etil-la(netoxi - karbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,l2b(3 - oktahidro-indolo{2,3-a]kinolizinből indulunk ki. A cím szerinti termék súlya: 4,35 g. Kitermelés: 81 %. Olvadáspont: 128—129 °C. [a]p°:+ 107,5° (c = 1, kloroformban). o
