185058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-biciklo-oktán-karbonsavak előállítására
1 2 185 058 C = 0 amid: 1630 NH, OH; 3300 C = 0 észter: 1725 NH, OH: 2800-2300 C = 0 észter: 1730 C =X) amid: 1670 és 1630 NH%,OH: 3200-2200 C = észter: 1730 C = 0 amid: 1620 NH, OH: 3400 C = 0 észter: 1725 C = 0 amid: 1615 NH,+OH: 3450 z 2800-2200 C = 0 (COOH): 1720 C = 0 (amid): 1630 C = 0 (COO ): 1740 5H (7,3) 19H (3-1) 6H (4,5-3) 3H (8,35) kicserélhető 6H (4,8-3,7) 5H(7,35) , 1111(4,6-2,8) 11H (4,6—2,8) 22H (2-1) 5H (7,4) 4H (3,4—2,5) 4H (3-2,2) 311(1,35) 13H(3,3 1) 12H(2,2—1,6) 3H (1,4) 14. 16. 17. 18. A találmány szerinti vegyületek fannakológiai vizsgálata A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait eszméleten lévő kutyákon tanulmányoztuk, intravénás és orális adagolás mellett. A kutyák artériás vérnyomását egy nyomásmérővel (Statham P 23 Db) mértük, az aortának az artéria femorálison keresztül végzett katéterezése útján. Az eredményeket egy Brush 400 írószerkezet segítségével rögzítettük. Az állmokat injekció formájában 0,3 1/kg angiotenzin I-gyel és angiotenzin Il-vel kezeltük. Mindegyik hormonra meghatároztuk a dózis/aktivitás görbét. Ezután a találmány szerinti vegyületeket intravénásán vagy orálisan adagoltuk, 1-10 mg/kg dózisokban. Mind az angitenzin I-re, mind az angitenzin Il-re meghatároztuk egy második dózis/aktivitás görbét a vizsgálni kívánt hatóanyag adagolása után. A hipertenzív aktivitás 50—100%-os gátlása volt megfigyelhető, ami adagolás után 30-90 perccel jelentkezett, és ami 40—80% maradt adagolás után több, mint 6 órán keresztül. Bizonyos vegyületek 24 órán át is aktívak maradtak, ami teljesen szokatlan, és ismeretlen az eddig ismert, hasonló hatású vegyületek körében. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek akut toxicitást nem mutatnak (LDq)> K 50C mg/kg i. p. egereken). Kiszerelési példa. (3RS, 2’RS)-N- /3-merkapto-2-metil-propionil/-2--aza-3-karboxi-biciklo[2.2.2]oktán 20 g búzakeményítő 105 g kukoricakeményítő 90 g formaldehiddel kezelt kazein 20 g magnézium-sztearát 15 g talkum 20 g A fenti mennyiségek 1000 tabletta elkészítéséhez szükségesek. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás új, (1) általános képletű aza-biciklo -oktán-karbonsavak - a képletben A jelentése vinilén- vagy dimetiléncsoport, q értéke 0 vagy 1, R jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, X -S- vagy -NH-csoportot jelent, R| jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R2 jelentése hidroxil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, 25 R3 jeIentése ' "7 szénatomos alkilcsoport, 7-8 ^ szenatomos fenil-alkil-csoport vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, R5 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 30 szénatomos cikloalkilcsoport, és p értéke 1 vagy 2 — rácéin formájuk, optikai izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható szerves vagy ásványi bázisokkal alkotott sóik, valamint az X helyén -NH-csoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható ás- 35 ványi vagy szerves savakkal alkotott savaddiciós sói előállítására, azzal j e I 1 e m ez v e, hogy egy (II) általános képletű aza-biciklo-oktán-karbonsavat vagy -karbonsav-észtert — ahol A a tárgyi körben megadott jelentésű, és R jelentése hidroxi- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport — egy (III) általános képletű helyettesített karbonsavval — a képletben q a tárgyi körben megadott jelentésű, R’, jelentése alkil- vagy védett amino-alkilcsoport, és 45 X' -SH vagy -NH2 csoportot jelent, amelyek mindegyike szokásos acil-védőcsoporttal, előnyösen acetil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal van védve — vagy ennek funkcionális származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről — 50 A, q, R, R , X a fenti jelentésű — szokásos módon, így szappanosítással és/vagy hidrogénül ízissei eltávolítjuk a védőcsoportot, és kívánt esetben a kapott, Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül az X helyén -NH-csoportot tartalmazó vegyülete- 55 két egy (V) általános képletű vegyülettel — és R, a tárgyi körben megadott jelentésű - ven áikilezzük, és kívánt esetben bármely fenti módon kapott I általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, ahol R2 reduktr-6
