185022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív tetrapeptid-származékok előállítására
1 2 tokát, amelyek egymással összeférhetők olyan értelemben, hogy az adott aminosavon vagy peptidfragmensen lévő egy vagy több védőcsoportot (de nem az összesét) szelektíven le lehessen hasítani. Ezek a módszerek a peptidkémiában jól ismertek. A védőcsoportok szelektív lehasításának módszereit az irodalom részletesen ismerteti, lásd például Schröder és Lübke, The Peptide (A peptidek), I. kötet, Academic Press, New York (1965), és különösen az idézett tnű 72-75. oldalán található táblázat. A karboxil-védőcsoportokat lúgos hidrolízis útján hasíthatjuk le. A védett karboxilcsoportok szabaddá tételére viszonylag erősen lúgos reagenseket használunk, általában valamely alkálifém hidroxidját, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítiumhidroxidot és más hasonlókat. E hidrolízis körülményei a szakemberek által jól ismertek. Számos karboxil-védőcsoportot katalitikushidrogenolízisútján is lehasíthatunk, például csontszenes palládium katalizátor jelenlétében. Ezenkívül, ha a karboxil-védőcsoport p-nitrobenzil- vagy 2,2,2,-triklór-etil-csoport, akkor e csoportokat cinkkel és sósavval végzett redukció útján is lehasíthatjuk. Az amin-védőcsoportok közül sokat lehasíthatunk úgy, hogy a védett aminosavat vagy pepiidet valamely savval, például hangyasavval, trifluo-ecetsavval (TFA), p-toluol-szulfonsawal (TSA), benzol-szulfonsavval (BSA), naftalin-szulfonsavval vagy más hasonlókkal kezeljük, és ilyenkor a termék megfelelő savaddiciós sója keletkezik. Más védőcsoportokat, például a benziloxi-karbonilcsoportot lehasíthatjuk oly módon, hogy a védett aminosavat vagy pepiidet hidrogénbromid és ecetsav elegyével kezeljük, ekkor a megfelelő hidrobromid keletkezik. Egy adott védett aminosav vagy pepiidfragmens védőcsoportjainak eltávolítására kiválasztott módszer az adott vegyület kémiai és fizikai sajátságaitól függ. A reakcióban keletkező savaddiciós sót átalakíthatjuk valamely, gyógyászatilag elfogadható sóvá oly módon, hogy a sót valamely alkalmas ioncserélő gyantával kezeljük, például DËAE Sephadec A25-tel, Amberlyst A27-tel és más hasonlókkal. A hi'droxil-védőcsoportot a termék előállítása során végig megtarthatjuk, és a szintézis utolsó lépésében, az amin-védőcsoportokkal együtt hasíthatjuk le, a karboxil-védőcsoport lehasítása során ‘ alkalmazott reakciókörülmények függvényében azonban korábban is lehasíthatjuk. Ha a karboxil-védőcsoportot lúgos hidrolízis útján hasítjuk le, akkor a hidroxil-védőcsoport rajta marad a molekulán,ha azonban a karboxil-védőcsoportot katalitikus hidrogenolizis útján távolítjuk el, akkor a hidroxil-védőcsoport is lehasad. Ez azonban nem okoz problémát, mivel az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk szabad hidroxilcsoportot viselő tirozilcsoport jelenlétében is. Az 1 általános képletű tetrapeptidek előállítását az A-reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban a Z jelentése a C-terminális csoport-, mégpedig akár végső formájában, akár e csoport prekurzorának formájában, az AA jelentése az adott aminosav-egység, és ezen AA jelölés alsó indexeként megadott szám az illetű aminosav-egységnek a peptid végtermékben elfoglalt helyzetét jelöli. Az A-reakcióvázlat az 1 általános képletű vegyületek előállításának egyik lehetőségét szemlélteti. Az I általános képletű vegyületeket más úton is előállít22 hatjuk. így például alkalmazhatjuk azt a módszert, amelynek során a reakciókat szintén oldatban végezzük el, és a peptidláncot úgy építjük ki, hogy a C-terminális aminosavból kiindulva és az egyes aminosavakát egyenként rákapcsolva építjük ki a kívánt pentapeptitíeket. Akár a fentiekben ismertetett, akár valamely más reakciósorozatot alkalmazunk, az egyes reakciókat a fentiekben ismertetett módszerekkel hajtjuk végre. Egyes I általános képletű vegyületekben Rj és Ro jelentése lehet alkáli-, csoport lehet. Ezen vegyületek előállítása során a megfelelő N-helyettesített aminosavakat alkalmazzuk. Az aminocsoportjukon védett aminosavakból, mint kiindulási anyagokból a B-reakcióvázlaton szemléltetett módon állítjuk elő. Amint ezt a B-reakcióvázlat szemlélteti, az aminosavat először káíium-hidriddel kezeljük, valamely alkalmas kőronaéter jelenlétében, és így a megfelelő dianion (kétszeres negatív töltésű ion) keletkezik. Ezután ezt a dianiont kezeljük a megfelelő alkil-jodiddal, és így a kívánt N-helyettesített aminosavhoz jutunk. Egy átlagosan képzett peptidkémikus előtt nyilvánvaló, hogy erősen lúgos körülmények között, például a fent ismertetett alkilezés körülményei között az a-szénatomon racemizáció játszódhat le. A racemizáció mértéke az adott aminosavtól függ. A racemizáció mértékét minimálisra szoríthatjuk vissza oly módon, hogy az alkilezőszert fölöslegben alkalmazzuk, és a reakciót a lehető legrövidebb idő alatt végezzük el. Ha azonban nem-kívánatos mértékű racemizáció következik be, akkor a terméket úgy tisztíthatjuk meg, hogy valamely alkalmas királis aminnal, például d-(+)-a-fenil-etil-aminnal képzett sóját átkristályosítjuk. Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületeknek fájdalomcsillapító és neuroleptikus hatásuk van. Emlősöknek, beleértve az embert is, parenterálisan vagy orálisán adagolva különösen alkalmasak a fájdalom enyhítésére és érzelmi zavarok kiküszöbölésére. Az I általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal együtt, amely vivőanyagok mennyisége az adott vegyület oldhatóságától és kémiai természetétől az adagolás módjától és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattól függ. Előnyösek a parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények, vagyis az izomba (intramuszkuláris), bőr alá (szubícután) vagy vénába (intravénás) adható készítmények. Ilyenek a steril, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, és a steril, injektálható depet-(lassan felszívódó) készítmények. Különösen kényelmesen alkalmazhatók az izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) konyha só-oldattal, vagy izotóniás dextróz-oldattal készült steril injektálható oldatok. A steril injektálható készítményeket elkészíthetjük előre, és tárolhatjuk őket kész állapotban, vagy pedig elkészíthetjük őket közvetlenül a felhasználás előtt oly módon, hogy valamely steril közeget - például vizet — adunk valamely, egy fiolában vagy ampullában lévő, ismert mennyiségű steril hatóanyaghoz. Ez esetben a fiola vagy ampulla sterilen tartja a készítményt. A steril hatóanyag mellett jelen lehet olyan mennyiségű steril dectróz vagy nátrium-klorid, amely biztosítja, hogy a steril közeg hozzáadása után az oldat vagy szuszpenzióa vérrel izotóniás legyen. 185.0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
