185021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos hexapeptidek előállítására
1 2 és használható eszközt biztosít a dezacilezés vizsgálatára. Mérnünk kell a fermentleveket és a fermentlé alkoholos extraktumait is, mivel a szubsztrátok a te* nyészlében csak gyengén oldódnak. Az alapvegyület felhasználása Az alapvegyületek és savaddiciós sóik felhasználhatók köztes vegyületként szintetikus, gombaellenes vegyületek előállításakor. Ezen alapvegyületekből előállított, használható gombaellenes vegyületeket közöl Abbott és Fukusa (Docket No. X-5396) és a Ciklusos peptid alapvegyületek származékai című munka (Docket No. X-5595 es X-5564). Az előzőek során használt alkilcsoport kifejezés egyértékű, telített, egyenes-vagy elágazó-szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent. Az alkenilcsoport egyértékű, telítetlen, egyenes- vagy elágazó-szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely legfeljebb három kettős kötést tartalmaz. A telítetlen szénhidrogén-lánc kettős kötései cisz- vagy transz-konfigurációjúak lehetnek. A 6—24 szénatomos csoport olyan egyenesvagy elágazó-szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent, amely 6-24 szénatomot tartalmaz. IFI általános Képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő alapvegyületet az alapvegyület ornitin-csoportjának a-amino-csoportján acllezzük, a megfelelő acil-oldallánccal. Az acilezéshez használt módszer ismert, az amidkötés kaialakításakor használatos. Az acilezési reakciót általánosságban szólva úgy végezzük, hogy az alapvegyületet a megfelelő acil-oldalláncnak megfelelő sav egy aktivált származékával reagáltatjuk. Aktivált származék alatt olyan származékot értünk, amely képes arra, hogy az acilezőszer karboxilcsoportját hozzákapcsolja egy primer aminocsoporthoz, amikor a keletkező amidcsoport hozzákapcsolja az alapvegyülethez az acile-oldalláncot. Előnyös aktivált származékok és ezek előállítására, illetőleg használatuk módja a szakember számára ismert. Előnyös aktivált származékok a következők: a) savhalogenid (például (savklorid), b) savanhidrid (például alkoxi-hangyasav-anhidrid, vagy aríloxi-hangyasav-anhídríd), vagy c) aktivált észter (például 2,4,5-triklór-fenil-észter, N-hidroxi-benztriazol-észter, vagy N-hidroxi-szukcinimid-észter). Eljárhatunk oly módon is, hogy a karboxilcsoportot oly módon aktiváljuk, hogy a karbonsavat karbonll-diimiddel, gáládul N,N-diciklo-hexil-karbodiimiddel, vagy N,N -diizopropil-karbodiimiddel reagáltatjuk, a keletkező reaktív köztes vegyületet annak instabilitása miatt nem izoláljuk, hanem magában a reakcióelegyben reagáltatjuk a primer am ínnal. A szakember számára nyilvánvaló, hogy ha egy adott aminosav más, acilezhető, funkcionális csoportot is tartalmaz az aminocsoporton kívül, úgy azt az aminosavnak és az alkanoil- vagy alkenoilcsoportnak az aminosavnak és az alkanoil- vagy alkenoilcsoportnak az aminosavhoz való kapcsolását biztosító reagensnek a reakciója előtt védenünk kell. Előnyös védőcsoport lehet bármely olyan csoport, amely használható a peptidek szintézisekor a funkcionális oldalláncok védelmére. Ezek a csoportok jól ismertek, az egyes védőcsoportok és vegyülethez kapcsolásuk módja a szakember számára nem okoz nehézséget (lásd például Protective Groups In Organic Chemistry, McOmie, Editor, Plenum Press, N.Y., 1973). A III általános képletű vegyületek gátolják a betegséget okozó gombák növekedését. A találmány szerinti vegyületeket ily módon a környezetünkben lévő felületeken növekvő gombák gátlására használhatjuk (mind antiszeptikumot), vagy kezelhetjük a vegyületekkel a gombák okozta fertőzéseket, A vegyületek gombaellenes aktivitását ín vitro agardiffúziós vizsgálatokkal és agar-hígításos méréssel bizonyítjuk, vagy in vivo vizsgálatokkal Candida albicans gombával fertőzött egerekben. A III általános képletű vegyületek ugyancsak aktívak a Trichophyton mentagrophytes mikroorganizmussal, egy dermatofita szervezettel szemben, továbbá a Saccharomyces pastorianus és a Neurospora crassa mikroorganizmussal szemben. Bizonyos vegyületek, ahogy azt a későbbiekben ismertetjük, orális adagoláskor egerekben jelentős vérszintet biztosítanak. Ha kutyáknak intravénás injekcióval adagoljuk naponta öt napon át testsúlykilogrammra számítva 100 mg-os mennyiségben úgy az a III általános képletű vegyületet, ahol R* p-(n-oktiloxi)-benzoilcsoport, nem mutat toxicitási jeleket, bár a szérum glutamát-piruvát-transzamináz aktivitásának növekedése megfigyelhető. Szisztémás alkalmazáskor a III általános képletű vegyületek dózisa a használt vegyülettől, a fertőzés súlyosságától és természetétől, és a kezelt személy fizikai állapotától függ. A kezelést alacsony dózisokkal kell kezdeni, a dózisokat később addig emeljük, míg megfelelő gombaellenes hatást érünk el. A vegyületeket alkalmazhatjuk intravénásán vagy intramuszkulárisan, injekció segítségével, ekkor steril, vizes oldatot vagy szuszpenziót adagolunk, adott esetben különböző ismert, gyógyszerészeti szempontból elfogadható tartósítószerrel, pufferezőszerrel, oldódást elősegítő anyaggal vagy szuszpendálószerrel együtt. A készítmények tartalmazhatnak más adalékanyagokat is, például sót vagy glükózt, amelyeket az oldatok izotóniássá-alakítása érdekében adagolunk. Az adalékanyagok aránya és minősége a szakember számára ismert. Bizonyos III általános képletű vegyületek orális adagolást követően jelentős vérszintet biztosítanak, ahogy azt az 58. példa VIII. táblázatában megadjuk. A vegyületet szisztematikusan orálisan adagolhatjuk. Orálsi adagoláshoz ezeket a vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal, vagy hígítókkal együtt használjuk, kapszulaként, tablettaként vagy por-alakú készítményként. A vivőanyagok vagy hígítóanyagok milyensége és aránya a szakember számára ismert módon változik. Ha a III általános képletű vegyületeket vaginális Candida-fertőzés kezelésére használjuk, úgy a hatóanyagot gyógyszerészeti szempontból elfogadható, ismert, vagináhs használatra alkalmas hígító anyaggal együtt adagoljuk. A vaginális adagoláshoz felhasználható készítmények előállítása a szakember számára ismert. Az alábbi példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárást. 1. példa Az Actinoplanes utahensis NRRL 12052 fermentációja Az Actinoplanes utahensis NRRL 12052 mikroorganizmus tenyészetét előállítjuk és ferde agaron tartjuk fenn. A ferde agar előállításához az alábbi tápta-185.021 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
