185019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolizin-száramzékok előllítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű indolizinszármazékok, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik, például oxalátjaik vagy hidrokloridjaik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport, fenilcsoport, mely helyettesítetlen vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, és ezek a helyettesítők lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelenthetnek halogénatomot, például fluor-, klór- vagy brómatomot, vagy rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot, például metil-, vagy metoxí csoportot. Xj jelentése hidrogén-, klór-, bróm-vagy jódatom, vagy metil- vagy metoxicsoport, A jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, ahol az (a) képleten belül X2 jelentése hidrogén-, klór-, brómvagy jódatom, vagy metil- vagy metoxicsoport, X3 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metilcsoport, R( jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoport, n jelentése 2, 3, 4, 5, vagy 6, azzal a kikötéssel, hogy ha X2 és X3 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy metilcsoport, akkor Xi jelentése liidrogénatomtól eltérő. Az (1) általános képletben R jelentése előnyösed 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú al kilcsoport, fenilcsoport, monoklór-, mono fluor-, mo nobróm-, monometil- vagy monometoxi-fenil-csoport, difluor-, diklór-, vagy dibróm-fenil-csoport vagy metil-fenil-csoport, mely az aromás gyűrűben fluor-, klórvagy brómatommal van helyettesítve. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a gyógyászatban bizonyos patologikus szív szindrómák kezelésére, közelebbről angina pectoris és különböző eredetű auricularis és ventricularis kardiális aritmiák kezelésére. A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan, ember- és állatgyógyászatban alkalmazható készítmények, és azok előállítása, melyek hatóanyagként legalább egy, (I) általános képletű indolizinszármazékot vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák a gyógyászatban szokásos hordozó- és segédanyagok kíséretében. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati célokra előnyösen 100-300 mg napi dózisban adagoljuk orálisan, vagy 1—3 mg dózisban parenterálisan. Ezek az adagok 60 kilogramm testsúlyú emberre vonatkoznak. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamilyen inert oldószerben, például benzolban vagy toluolban kondenzálunk egy (II) általános képletű bróm-alkoxi-benzoil-indolizint - ahol a képletben Xj, R, A és n jelentése a megadott — egy (111) általános képletű szekunder aminnal — ahol a képletben Rj jelentése a megadott —, majd a kapott (I) általános képletű indolizinszármazékot kívánt esetben egy szerves vagy szervetlen savval reagáltatva gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a (IV) általános képletű indolizinszárma/ék alkálifémsóját, előnyösen nátrium- vagy káliumsóját ahol a képletben R, A és X] jelentése a megadott egy (V) általános képletű alkil-amino-szár? mazékkal vagy annak savaddiciós sójával - ahol a képletben Z jelentése halogénatom, például klórvagy brómatom, vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, n és Rj jelentése a megadott - kondenzáljuk, előnyösen aprotikus oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban vagy toluolban, majd a kapott (I) általános képletű indolizinszármazékot kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval reagáltatva gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sójává alakítjuk. Azok az (I) általános képletű índolizinszármazékok, melyek képletében Xj jelentése klór-, brómvagy jódatom, A jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, mely képletekben X2 jelentése klór-, brómvagy jódatom, vagy metil- vagy metoxicsoport és X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metilcsoport, előállíthatok úgy is, hogy egy (VI) általános képletű indolizinszármazékot — ahol a képletben R, Rí és n jelentése a megadott és A jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, mely utóbbi képletekben X2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy metil- vagy metoxicsoport, X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy metilcsoport, i) N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk megfelelő közegben, például diklór-etánban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében Xj jelentése klóratom, szabad bázis alakjában kapjuk, vagy ii) klórral vagy jóddal reagáltatunk szobahőmérsékleten megfelelő oldószerben, például dioxánban egy alkáliféin-acetát, például nátrium-acetát jelenlétében, így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, melynek képletében Xt jelentése bróm- vagy jódatom, szabad bázis formájában kapjuk, majd az i) vagy ii) reakcióval kapott szabad bázist kívánt esetben szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk, így gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját kapjuk. , A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyülete alkálifémsóját, előnyösen nátrium- vagy káliumsóját — ahol a képletben Xi, R és A jelentése a megadott - egy Br-ÍCHíjjj-Br általános képletű dibróm-alkánnal — ahol a képletben n jelentése a megadott — kondenzáljuk, előnyösen inert reakcióközegben, például acetonban vagy metil-etil-keionban, így a (II) általános képletű vegyületet kapjuk. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, melyek képletében A jelentése (a) képletű csoport, részben ismerteti a 80.21924. számú függő nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, részben pedig előállíthatok az ott leírt módszerekkel. A (IV) általános képletű vegyületek másik csoportja, azok, amelyek képletében A jelentése (b) képletű csoport, előállíthatok úgy, hogy a megfelelő, 2-helyzetben szubsztituált indolizinszármazékot 2,3- -diklór-4-acetiloxi- vagy 4-tozüoxi-benzoil-kloriddal reagáltatjuk. Magát a benzoil-klorid-származékot úgy állítjuk elő, hogy 1,2-diklór-anizolt acetilezünk a l'riedel-Crafts reakciók körülményei között, majd az így kapott acetilszármazékot nátríum-hipoklorittal oxidáljuk, így a megfelelő benzoesavszármazékoi kapjuk, melyet ecetsavban jódhidrogénsawal demetilezünk, így 2,3-diklór-4-hidroxi-benzoesavat kapunk. Ezt a terméket acetil-kloriddal vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk, így 9 kívánt 2,3-diklór-4-185.019 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60
