185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 foszfát, izopropil-polifoszfát, dietü-foszfor-kloridit, foszfor-oxi-kJorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorld, tionil-klorid, oxalil-klorid, trifenil-foszfin, N-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium.fluor-borát, N-etil-5-fehil- 4zoxazóUum-3>’.szulfonát, 1 -{para-klór-benzil-szulfonil-oxO-6-klór-lH-benzotriazol, úgynevezett Vilsmeier -reagens, például (klór-metilén)-dimetil-ammónium-klorid (amit dimetil-form&mid és tionil-klorid vagy foszgén reakciójával állítunk elő), vagy egy olyan vegyidet jelenlétében végezzük, amit dimetU.formamid és foszfor-oxi-klorid reakciójával állítunk elő. A reakciót adott esetben szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében végezzük, mint például alkáli-fém-hidroxid, alkáli-fém-hidrogén-karbonát, alkáli-fém-karbonát, alkáli-fém-acetát, tri-rövidszénláncú-alkil-amin, piridin, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolin, NJN-di-rövidszénláncú-alkil-benzil-amin, N,N-di-rövidszénláncú-alkll-anilin, vagy más hasonló vegyület jelenlétében. Amennyiben a bázis vagy a kondenzálószer folyadék, úgy azt oldószerként is használhatjuk. A reakció hőmérsékleten nem lényeges, általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. Az ismertetett reakcióban a találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül egy szín-izomert kapunk, ha a reakciót egy II általános képletű vegyület és egy III általános képletű kiindulási vegyület szín-lzomeije között végezzük. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására a találmány szerinti eljárás egy következő, előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy egy XIII általános képletű vegytiletet, vagy ennek egy sóját egy IV általános képletű vegyülettel, vagy ennek reakcioképes származékával reagáltatunk. A XIII általános képletű vegyületek előnyös sói azonosak a II általános képletű vegyületek sóival, amelyeket az előzőekben ismertettünk. A IV általános képletű vegyületek előnyös reakcióképes származékai például a fémsók, mint például alkálifém-sók (például nátrium-só, kálium-só stb.), vagy hasonlók. A fenti reakciót vízzel, foszfát-pufferral, acetonnal kloroformmal, nitrobenzollal, metilén-kioriddal, etilén-kloriddal, dimetil-formamiddal, metanollal, etanollal, éterrel, tetrahidro-furánnal, dimetil-szulfoxid-. dal, vagy bármely más, olyan szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, amelyek a reakciót nem befolyásolják, és amelyek előnyösen erősen polárisok. Az oldószerek közül a hidrofil természetűeket vízzel elegyítve is használhatjuk. A reakciót előnyösen semleges körüli pH-értéken végezzük. Abban az esetben, ha a XIII vagy a IV általános képletű vegyületet szabad bázisként reagáltatjuk, úgy a reakciót előnyösen bázis, például szervetlen bázis, mint például ajkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, szerves bázis, mint például trialkil-amin vagy más hasonló vegyület jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában szobahőmérsékleten, melegítés vagy enyhe hevítés közben végezzük. A fenti reakcióba az a reakció is beletartozik, ahol a védett karboxilcsoportot a reakció közben szabad karboxilcsoporttá alakítjuk át. A találmány szerinti Ic általános képletű vegyületek vagy ennek sóinak előállítására a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy egy 1b általános képletű vegyületről, vagy ennek egy sójáról lehasítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot. Az Ib általános képletű vegyületek előnyös sói hasonlóak a II általános képletű vegyület sóinak ismertetésekor megadottakkal. A fenti reakciót ismert módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval, vagy más hasonló reakcióval végezzük. Abban az esetben, ha a védőcsoport észter, úgy azt hidrolízissel hasíthatjuk. A hidrolízist előnyösen oázis vagy sav jelenlétében végezzük. Előnyös bázis ebben az esetben például egy szervetlen bázis vagy egy szerves bázis, például alkálifém (mint például nátrium, kálium), alkáli-földfém (például magnézium, kalcium stb.), a fentiek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén - -karbonátjai, trialkilamin (például trimetil-amln, trietil-amin stb.), pikolin l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5- én, 1,4-diaza-biciklo[2,2,21oktán, 1,8-diaza-biciklo[5,4,0jundex-7-én, vagy más hasonló vegyület. Savként előnyösen szerves savat (például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, trifluor-ecetsavat stb), vagy szervetlen savat (például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat stb.) használunk. A reakciót általában oldószerrel, például vízzel, alkohollal (például metanollal, etanollal stb.), alkohol vagy víz elegyével, vagy bármely más, olyan oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, amely nem befolyásolja a reakciót. Használhatjuk oldószerként a folyékony halmazállapotú bázist vagy savat is. A reakció hőmérsékleten nem lényeges, általában hűtés vagy melegítés közben végezzük. ■A redukciót a védőcsoport hasítására akkor használjuk, ha a védőcsoport például 4-nitro-benzil-, 2- -jód-etil- vagy, például 2,2,2-triklór-etilcsoport, vagy hasonló csoport. Az eliminációs reakció során alkalmazott redukciós módszer például az lehet, amikor fémet (például cinket, cink-amalgámot), vagy egy krómsót (például króm-klorid, króm-acetát stb.) használunk szerves vagy szervetlen savval kombinálva (például ecetsavval, proplonsawal, hidrogén-kloriadal stb.), végezhető ismert katalitikus redukció is ismert fémkatalizátor (például palládium-szén-készítmény) jelenlétében. Az le általános képletű vegyületek, vagy ezek sói előállítására a találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk elV hogy egy Id általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk a hidroxilcsoportot védő csoportot. Az Id általános képletű vegyületek előnyös sói azok a sók, amelyeket a II általános képletű vegyületek sóinak ismertetésekor megadtunk. Az eliminációs reakciót a savas hidrolízis előzőekben megadott módszeréhez lényegében hasonlóan végezzük. A továbbiakban ismertetjük a kündulási vegyületek előállítását. A VI általános képletű vegyületek, vagy ezek sóinak előállítására úgy járunk el, hogy egy III általános képletű vegyületet, vagy ennek reakcióképes, a karboxilcsoporton képzett származékát vagy sóját egy V általános képletű vegyület aminocsoportján képzett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyületek reakcióképes származékai vagy sói hasonlóak a II általános képletű vegyületnél ismertetettekkel. A reakciót gyakorlatilag a II és III általános kép-185.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
