185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 az elegyet, a desztillációs maradékot izopropil-éterrel kezeljük, amiután sárgás színű, por-alakú anyagot kapunk. Ezt vizes nátriuin-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, az oldat pH-ját 6 n hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be, és etil-acetáttal mossuk. A vizes olda* tot 140 ml Diaion HP-20 nem-ionos adszorpciós gyantával készült oszlopon kromatografáljuk. Vízzel mossuk az oszlopot, az eluálást 5%-os és 10%-os, vizes izopropil-alkohollal végezzük. A terméket tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük, az izopropil-alkohol eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehér színű, por-alakú anyagként 2,20 g, 176 és 180 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7- -[2-(l -metil-l-karboxi-etoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4- , -tia-diazo]-3-il)-acetamido]-piridinium-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (nujol): 3400- -3150,1770,1670,1620,1520 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (d---dimetil-szulfoxid+D^O): 5: 1,48 (6H, s), 3,10, J,62 (2H, ABq, J=18Hz), 5,12 (1H, d, J=5Jlz), 5,45 (2H, m), 5,78 (1H, d, J=5Hz), 8,13 (2H, m), 8,58 (1H, m), 9,38 (2H,m). 47. példa A 45. és 46. példákban megadottak szerint eljárva, megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő. 1. 7 -[2 -( 1 -karboxi -etoxi-imino)-2-(5 -amino -1,2,4- -tia-diazol-3-U)-acetamido]-3-(4’-karbamoil-piridinium-metil)-4-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), op.: 170-175 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3300, 3160, 1770, 1680, 1610.1560.1520 cm'1. 2. 7-[2-(l-karboxi-etoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4- -tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-piridinium-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), op.: 175—180 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3300, 3200, 1775, 1670, 1620.1520 cm'1. NMR-spektrum (D90+NaHC04: §: 1,50 (3H, d, J=7Hz), 3,25 és 3,67 f2H, ABq,0=18Hz), 4,404,90 (1H, m), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,42 és 5,60(2H, ABq, J=15Hz), 5,83-6,00 (1H, m), 7,9-9,1 (5H, m). 3. 7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(5-aminq-l ,2,4- ‘ -tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(4’-karbamoil-piridinium-metii)-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer), op.: 175-180 °C (bomlik). IR-spektrum (nujol): 3350, 3200, 1775, 1680, 1615,1565,1525 cm'1. 4. 7-[ 2-( 1 -metil-1 -karboxi-etoxi-imino)-2-(5 -amino•1,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(4’-karbamoil-piridinium-3-metil)-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer), op.: 180-185 °€ (bomlik). IR-spektrum .(nujol): 3300, 1770, 1680, 1620, 1560.1520 cm'1. 48. példa 60 ml hangyasavhoz 2,3 ml tömény hidrogén-kloridot és 5,55 g 7-[2-(tritil-oxi-imino)-2-(5-amino-1,2,4-tia-diazoI-3-il)-acetamido]-3-(l -piridinio-metil)-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagokat, a szűrletet szárazra desztilláljuk, és a desztillációs maradékot acetonnal kezeljük. Szűréssel összegyűjtjük a csapadékot. A por-alakú terméket 13 ml vízben oldjuk, és 100 ml Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries) nem-ionos adszorpciós gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást vízzel végezzük. Az előállítandó terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítjuk, amiután sárgás-fehér színű, por-alakú anyagként 675 mg, 150 és 175 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-[2-(hidroxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(l-piridini-metil)-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum: 3350, 3200,1780, 1620,1530,1490 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (d^-dimetil-szulfoxid+D70): 5: 3,14, 3,54 (2H, ABq,%18Hz), 5,08 (1H, df J=5Hz), 5,28, 5,62 (2H, ABq, J=l2Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 7,96-8,24 (2H, m), 8,40-8,68 (lH,m), 9,16-9,42 (2H,m). 49. példa A példában bemutatott eljárás szerint a XXIX képletű vegyület és a XXX képletű yegyület reakciója után a XXXI képletű vegyületet kapjuk meg. 375 ml metilén-kloridban 20,8 g foszfor-pentakloridot oldunk, az oldatot lehűtjük, és -18 °C hőmérsékleten 25,4 g 2-(2-ciklopenten-l-íl-oxí-imino)-2-(5- -amino-1,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk hozzá. 40 percen át -12 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután -10 °C alatti hőmérsékleten keverés közben 1,21 diizopropil-étert adunk hozzá, a keverést addig folytatjuk, míg az elegy szobahőmérsékletűre melegszik fel. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, diizopropíl-éterrel mossuk, és néhány percen át exszikkátorban tartjuk. Másrészről, 800 ml metilén-kloridban 30,77 g l-[(7- -amino4-karboxi-3-cefem-3-il)-metil]-piridinium-klorid-hidrogén-klorid-dihídrátot és 154,5 g trimetil-szilil-acetamidot oldunk, az oldatot 35 °C hőmérsékletre melegítjük, a tökéletes oldódás érdekében, majd ezt követően -18 °C-ra hűtiük. Ehhez a hideg oldathoz hozzáadjuk a fentiek szerint előállított csapadékot, majd 30 percen át -12 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 26 g, 400 ml vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, elkülönítjük a vizes fázist, pH-ját 6 n hidrogén-kloriddal 1,5-re állítjuk be, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-ját vizes nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal 4-re állítjuk be, majd 117 g savas alumínium-xodiból készült oszlopon kromatografáljuk. Az 1,21 térfogatú eluátumhoz 56,2 g kálium-tiocianátot és 171,5 g nátrium-kloridot adunk, majd az elegy pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal jégfürdőben való hűtés közben 2,6-ra állítjuk be. Szűréssel elkülönítjük az oldhatatlan anyagokat, 171,5 g nátrium-kloridot adunk a szűrlethez, és az oldat pH-ját 1 n hidrogén-kloriddal állandó keverés és vízfürdőben való hűtés közben 1,6-ra állítjuk be, A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 150 ml hideg vízzel mossuk és szárítjuk, amiután 28,1 g, 151—156 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó l-[2-(2-ciklopenten-l-il-oxi-imino)-2- -(5-amino-l ,2,4-diazol-3-il)-acetamido]-3-piridinium-metil-3-cefem-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület. infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 2050, 1780, 1670, 1630, 1610, 1530 cm'1. 185.014 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
