185014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
1 2 (1H, d, J=4Hz), 5,53, 5,33 (2H, ABq, J=14Hz), 8,00-8,33 (2H, m), 8,50-8,33 (1H, m), 8,90-9,13 (2H, m). 35. példa A 30. példában megadottak szerint eljárva, megfelelő kiindulási anyagokból előállítjuk a nátrium-7- •[2-etoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamidol-cefalosporanátot (szín-izomer), olvadáspont: 180-185 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (nujol): 3480, 3430, 3250, 1780, 1730, 1665, L635, 1610, 1540, 1515,1400,1280,1240,1040 cm'1. 36. példa 25 ml metilén-kloridban 2,64 g foszfor-pentakloridot oldunk, az oldatot lehűtjük, és -20 °C hőmérsékleten 2,48 g 2-(etoxi-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) adupk az oldathoz, majd 35 percen át -20 és -14 °C közötti hőmérsékleten keveriük. 75 ml hideg dijzopropij-étert adunk a reakcióelegyhez -10 °C alatti hőmérsékleten, állandó keverés közben, majd a keverést addig folytatjuk, míg az elegy hőmérséklete szobahőmérsékletű lesz, A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, diizopropil-éterrel mossuk és néhány percen át exszikkátorban tartjuk. Másrészről 50 ml metilén-kloridban 3,27 g l-[(7-amino4-karboxi-3-cefem-3-il)-metU]-iridinium-klond-hidrogén-klorid dihidrátotés 16 g trimetil-szilil-acetamidot oldunk, oldat készítésére 35 °C hőmérsékletre melegítjük az elegyet, majd az oldatot ^20 6C-ra hűtjük. A hideg elegyhez hozzáadjuk az előzőekben megadottak szerint előállított csapadékot, majd 25 percen át -18 és ^12 °C hőmérsékleten, majd 20 percen át -12 és -3 °C közötti hőmérsékleten keverjük, 30 ml vízben 4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, a vizes fázist elkülönítjük, pH-ját 6 n hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be, etil-acetáttal mossuk, pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 4-re állítjuk be. A vizes oldatot 16 g alumínium-oxidból készült oszlopon kromatografáljuk, majd a kromatografálást Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries) nem-ionos adszorpciós gyantával (100 ml) megismételjük. Vízzel mossuk az oszlopot, az eluálást 20%-os, vizes metanollal végezzük. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó eiuátumokat összegyűtjük, a metanol eltávolítására csök-( kentett nyomáson desztilláljuk, a desztillációs mara-' dékot pedig fagyasztva szárítjuk, amiűtán 2,39 g, 155 és 165 T közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-[2-(etoxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-acetamido]-3-(l-pirldinio-metil)-3-cefem4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. A jelen példában megadottak során a VII képletű és a XXI képletű vegyületből állítjuk elő a XXII képletű terméket. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektruma (nűjol): 3400-3150, 1770, 1660, 1610, 1530 cm. Mágneses magrezonancia spektrum (d^-dimetil-szulfoxid): 6: 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,9-3,7°(2H, m), 4,1 2 (2H, q, J=7Hz), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,19,5,68 (2H, ABq, J=14Hz), 5,7 (1H, m), 8,1 (4H, m), 8,6 (1H, m), 9,4 (3H, m). 37. példa 30 ml metilén-kloridban 1,25 g foszfor-pentakloridot oldunk, az oldathoz -15 °C hőmérsékleten 1,5 g 2-(2-ciklopenten-l-il-oxi-imino)-2-(5-amino-l ,2,4- -tia-diazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk, majd 30 percen át -13 és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Másrészről 50 ml metilén-kloridban 1,82 g N-[7-amino-3-cefem-3-il-metil]-piridinium4-karboxilát-dihidrogén-kloridot és 10 g trimetil-szilil-acetamidot dihidrogén-klorldot és 10 g trimetil-szilil-acetamidot keverünk 10 percen át, szobahőmérsékleten, majd -10 °C-ra hűtjük az elegyet. Az oldathoz hozzáadjuk a fenti aktivált elegyet, majd -10 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezt követően 3,6 g, 100 ml vízben oldott nátríurri-hídrogén-karbonáthoz öntjük, és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Elkülönítjük a vizes fázist, pH-ját 10%-os hidrogén-kloriddal 2-re állítjuk be, majd ezt követően etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot 100 ml Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries) gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Vízzel mossuk az oszlopot, az eluálást pedig 40%os, vizes metanollal végezzük. Az előállítandó vegyületet tartalmazó eluátumókát összegyűjtjük, a metanol eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk és fagyasztva szárítjuk. Ezután 1,5 g, 190 és 195 °C közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-(2-(2- -ciklopenten-1 -il-oxl-imlno) 2-(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-i|)-acetamido]-3-plrldinium-metil-3-cefem-4- -karboxilátot (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyületet Infravörös abszorpciós spektrumában (nujol) az alábbi hullámhosszakon látszik elnyelési maximum: 3350, 3200, 1780, 1660, 1620,1530 cm'1. Mágneses magrezonancia spektrum (D-,0 ♦NaHCO-j): 8: 1,9-2,5 (4H, m), 3,23, 3,60(2H, ABq, J=16Hz), 5,2-6,l (7H, m), 7,9-9,! (5H, m). 38. példa A példában megadottak szerint a XXM képletű vegyületből állítjuk elő a XXIV képletű terméket. 30 ml meiden-kloridhoz 1,46 g foszfor-pentakloridot adunk, az oldatot lehűtjük és -18 bC tómérsékleten 2,11 g 2-(l-ntetil-l-ctoxi-karbonil-etoxf-imlno)-2- •(5-amino-l ,2,4-tia-diazol-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) adunk az oldathoz, majd 30 percen át -14 és -J 1 °C közötti hőmérsékleten 90 ml n-hexánt adunk az elegyhez, majd néhány percen át keverjük, majd dekantálással eltávolítjuk az oldószert, A kapott anyagot n-hexánnal kezeljük, szűréssel összegétjük, amiutgn por-alakú termékként megkapjuk az aktivált savat. Másrészről, metilén-kloridhoz 2 g N-[7-amino-3-cefem-3-il-metil]-piridiniuffl-4-karboxilát-hidrogén-kloridot és 10 g trímetil-szilil-acetamídot adunk, majd 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, és ezt követően -18 °C hőmérsékletre hűljük az elegyet. A lehűtött oldathoz hozzáadjuk a fentiek szerint előállított, por-alakú terméket, majd ezt követően 30 percen át-13 és 10 °C közötti hőmérsékleten, ezután 30 percen át-5 és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 3,6 g, 100 ml vízben oldott nátrium-hidrogén-karboná.thoz öntjük az elegyet, és 15 percen át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután pH-ját 6 n hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk be. Elkülönítjük a vizes fázist, etil-acetáttal mossuk és 100 ml Diaion HP-20 nem-ionos adszorpciós gyantából készült oszlopon kromátografáljuk. Vízzel, 5%-os, vizes etanollal, majd 10%-os, vizes etanollal, mossuk az oszlopot, az eluálást 20%-os, vizes etanollal végezzük. Az előállított vegyületet tartalmazó eluátumokat összegyűjtjük, az etanol eltávolítására csökkentett nyomáson desztUláljuk, és fagyasztva szárítjuk, amiután 1,30 185.01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
