185009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trasz-2-szubsztituált 5-aril- 2,3,4,4a,5,9b-hexahiodro- 1H-pirido[4,3-b]indol-származékok előállítására
1 2 transz-5-fenH-2-/4-hidroxi4-fenil-butili-2,3,4,4a-5,9b-hexahldrolH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fiuor-feniI/-2-/4-hidroxi4-fenil-butü/-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-{4-/p-f!uor-fenií/-3-butenil)-2,3»4,4-a ,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-S-/p-fluor-fenil/-2-(4-/p-metoxi-fenil/-3- -butenil)2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-l H-pirido(4,3- •b)indol, 1 transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi4-/p-fluor-fenil /-butil)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-l H-pirido(4 -3-b)indo|, transz-5-feni!-2-(4-hidroxi4-/p-fluor-fenil/-butil)-2 ,-3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)índol, transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenil/- l -{4-/p-fluor-fenil/-3- -butenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-'pirido(4,3-b)•indol. A találmány szerint ügy járunk el, hogy'valamely V általános képletű tetrahidro-7-karbolínt — ahol X, Y és Z jelentése a fenti - a reakció szempontjából közömbös oldószerben botánnal reagáltatunk, maid savval kezelünk, és a kapott elegyből a VI és VII általános képletű vegyületeket — előnyösen kromatográfiás eljárással — szétválasztjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddiciós sójává alakítunk, A VI általános képletű 4a,9b-transz-vegyü]etek és a megfelelő VII általános képletű dehidrált vegyüle'tek keverékét előnyösen a 3. reakcióvázlat szerint' állíthatjuk elő, ahol X, Y és Z jelentése a fenti. A VI és a VII általános képletű vegyületeket például szilikagél-oszlopkromatográfia segítségével választjuk szét. A Vl és a VII általános képletű termék relatív mennyisége függ a sav, például sósav mennyiségétől és a visszafolyatás közben való forralás, idejétől S/THF redukciót követően. Nagyobb mennyisav és hosszabb ideig tartó visszafolyatás' idő kedvez a VII általános képletű dehidrált termék képződésének, míg kevesebb sav és rövidebb visszafolyatás! idő a VI termék képződését segíti elő. Az V általános képletű vegyület VI és VII általános képletű 4a,9b-transz-hexahidro-vegyűletekké való redukcióját éterjeliegű oldószerben, általában tetrahidro-furánban hajtjuk végre. A teljes redukció biz-' tosítása céljából a borán/THF komplexet (BH3 . THF) általában mólfölöslegben alkalmazzuk, előnyben részesítjük a 100-200%-os mólfölösleget. Bár a reakció — J0°C és 80°C között végrehajtható, előnyösen 0—65°C hőmérsékletet alkalmazunk. Általában az V általános képletű kiindulóanyag tetrahidro-furános oldatát jéghideg BH-, THF oldathoz adjuk, majd a reakciókeveréket visszafolyatásig melegítjük és 1-2 óráig, vagy még tovább ezen a hőmérsékleten tartjuk. A' reakciót szokásosan közömbös gáz, mint Nj jelenlétében hajtjuk végre. A reakció befejeződése után az oldószert lepároljuk és a maradékot fölöslegben alkalmazott savval, például 2-12 mól sósavval megsavanyítjuk, előnyösen ecetsav/5 mólos sósav 1 : keverékével. A megsavanyított keveréket általában visszafolyatás közben 1—2 óráig, vagy tovább melegítjük. A kívánt terméket ezután izoláljuk, például a maradék éter-oldószer és a savas keverék egy részének lepárlása útján, majd a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük és mossuk. A hexahidro-7-karból in-borán-komplex savval történő hasítása a szerves kémiában általánosan ismert, bármely más sav is alkalmazható e célra. Ilyen savakat Ismertet például a 4 127 454. számú USA-beli szabadalmi leírás. Gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sót képező sav például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hi drogén-jo did, salétromsav, kénsav, kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy glukonsav. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó szerek emlősöknél nyugtatószerekként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmazó nyugtatószerek embernél skjzofréníás kórtünetek, mint hallucinációk, ellenséges magatartás, gyanakvás, érzelmi vagy társasági visszahúzódás, aggódás, nyugtalanság és feszültség enyhítésére alkalmasak. E vegyület,çsoport nyugtató hatásának kimutatására és összehasonlítására szolgáló, az embernél való hatásossággal kiválóan párhuzamba hozható standard próba patkányon az amfetaminnal indukált tünetek gátlás! tesztje (A. Weissmann és munkatársai, J. Pharmacol, Exp. Ther., 151, 339 119661 és Ouinton és munkatársai, Nature, 200, 178 119631). A nyugtátokként használható gamma-karbolinok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, akár egyedül, akár más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók, önmagukban is használhatók, de általában gyógyszerészeti hordozóval együtt adagoljuk okét, melyeket az alkalmas rpódja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapján választunk ki. Például orálisan vívŐ- anyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, egyes anyagokat és hasonlókat tartalmazó tabletták vagy kapszulák formájában adagolhatók, Elíxirek vagy orális szuszpenziök formájában is használhatók, ahol a hatóanyagokat emulzió és/vagy szuszpendálószerekkel kombináljuk. Parenterálisan Is injidáihatók, ilyenkor a hatóanyagokat vagy alkamas származékaikat steril vizes oldatokká dolgozzuk fel. E vizes oldatokat szükség esetén pufferoljuk és egyéb anyagok, mint só vagy glükóz segítségével izotóniássá tesszük őket. Bár a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában emlősök gyógyítására használhatók, mégis elsősorban emberi kezelés céljait szolgálják. Az egyén részére legmegfelelőbb dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg, tekintetbe véve a beteg korát, súlyát, egyéni reagálását, tüneteinek természetét, és súlyosságát és a használt vegyület farmakodinamikai jellemzőit. Általában kezdetben kis dózisokat adunk, melyeket fokozatosan növelnünk a megállapított optimális szint eléréséig. Gyakran megfigyelhető, hogy a készítmény orális alkalmazása esetén nagyobb hatóanyagmennyiségek szükségesek ugyanazon hatás eléréséhez, mint parenterális adagolás esetében. Figyelembe véve az említett tényezőket, úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek embernél mintegy 0,5-100 mg, előnyösen 1-25 mg napi dózisban fejtenek ki megfelelő nyugtató hatást. Olyan egyének esetében, akiknél a szóbanforgó vegyületek hosszabb ideig tartó hatást gyakorolnak, heti 5-125 mg-ot alkalmazhatunk egy, vagy két osztott dózis formájában. ATMfenti értékek tájékoztató jellegűek és természetesen 185 009 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . 50 55 60 3
