184996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új apovinkaminsav-származék előállítására

3

184996

4

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 13a-etil-2,3,5,6,13a,13b-hexahidro-lH-indolo(3,2,l-de)pirido(3,2,1 -ij)(l ,5)naftiridin-12-ftalidil-karboxiIát előállítására.

Az (I) képletű új apovinkaminsav-származék szabá- 5 lyos agyi anyagcserét elősegítő tulajdonságokkal rendelkezik, emellett toxicitása alacsony és farmakokinetikai tulajdonságai kedvezőek. Fenti farmakológiai tulajdonságai következtében a hatóanyagként (I) képletű vinkamin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények 10 az agy-érrendszeri betegségek, valamint az agyi keringés károsodásából származó szervi és működési zavarok kezelésére alkalmazhatók.

A találmány értelmében az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű bróm-ftalidot egy (III) 15 általános képletű apovinkaminsav-fémsóval — a képletben Me jelentése alkálifém- vagy ekvivalens mennyiségű alkáliföldfématom — reagáltatjuk.

A (III) általános képletben Me jelentése előnyösen káliumatom. A reakció előnyösen valamely aprotikus oldószerben — például dimetil-formamidban vagy hexametil-foszfor-triamidban — 0—60 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten megy végbe.

A találmány szerinti eljárást a következő példával kívánjuk megvilágítani. 25

1. példa

5,0 g (0,0138 mol) apovinkaminsav-káliumsót 40 ml 30 N,N-dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 3,09 g (0,0138 mol) bróm-ftalidot és katalizátorként egy spatulahegynyi kálium-jodidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, elu- 35 ensként acetát-bcnzol 70 : 30 arányú elegyet használunk. A reakció befejeztével (körülbelül 1 óra) az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel mossuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolban oldjuk, 40 aktív szénnel Celite-szűrőn forrón átszűrve kristályosítjuk. 3,35 g kristályos terméket kapunk, 55% kitermeléssel, olvadáspontja 190 °C.

Elemzési eredmények a C2SH26N204 képlet (molekulasúly 454,3) alapján :

számított: C % =74,00; H %=5,72; N %=6,16; talált: C%=73,83; H %=5,84; N %=6,02.

A különféle spektrumok megerősítik a kapott vegyület szerkezetét.

Az infravörös spektrumot nujolban vesszük fel, a megnyúló kötések abszorpciós értékeit hullámszámban (cm-1) adjuk meg:

lakion C=0 kötése 1775 erős észter C=0 kötése 1748 erős alkén C=C kötés 1630 közepes aromásC=C kötés 1600 közepes C—C kötés 970 erős 960 erős

A magmágneses rezonancia spektrumot CDCl3-ban vesszük fel, TMS belső standarddal. A kémiai eltolódás értékeket 8-ban adjuk meg:

0,9 (t, 3H, — CH,—CHQ; 1,8 (q, 2H, —CH,—CH,); 4,1 (s, 1H, C,3b-ben); 6,25 (s, 1H, =CH—); 7,8 (m, aromás 8H, 1H O—CH—O.)

A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű apovinkaminsav-származék toxikológiai és farmakokinetikai tulajdonságait az alábbiakban jellemezzük.

A) Toxicitás

A vizsgálandó (I) képletű vegyülettel patkányokat 20 kezdünk, orális vagy intraperitoneális dózisokban. Az LDJ0 értéket Litchfield—Wilcoxon-módszerrel [J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 (1949)] számítjuk ki. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.

I. táblázat

Az (I) képletű vegyület toxicitása

LDjo

(mg/kg) (95%

megbízhatósági határ)

p. o.

>3000

i. p.

684 (638—720)

BJ Farmakológiai sajátságok

Bl A cerebrális ischaemia által kiváltott

elektrogenezis-zavarra kifejtett hatás vizsgálata nyulakban

Az (I) képletű vegyület hatását nyulakban vizsgáljuk. Az állatokban az ischaemiát (helyi vérszegénység) a jobb brachiocephalis (kar-fej) ér és a bal kulcscsont alatti artéria 3,5 perces elzárásával váltjuk ki.

Az ischaemia agyi hatását EEG-vel vizsgáljuk, homlok-nyakszirt levezetéssel, az ehhez szükséges állandó 45 elektródokat előzőleg a nyúl agykérgének megfelelő területeibe ültetjük. A vizsgálatokat a Borzeix és munkatársai (10th Salzburg Conference, 1980) által leírt „FAT- rendszer”-rel végezzük.

A vizsgálatokból kitűnik, hogy az (I) képletű vegyü- 50 letnek — melyet az ischaemiát kiváltó kezelés végén intravénásán adunk a kísérleti állatnak — dózis-függő terápiás hatása van, és a terápiás hatás már 0,5 mg/kg

II. táblázat

Az (I) képletű vegyület hatása ischaemiát kiváltó kezelés után az agyi elektromos működés

alakulására ébredő nyúlban

Vegyület

Dózis (mg/kg) í- V.

EEG

Szabályos

amplitúdó

Válaszadás

Reaktivitás

kezdete

Szabályos

reaktivitás

Szabályos jel

elülső

agykéreg

hátsó

agykéreg

újra megjelenéséhez szükséges idő

Kontroll

_

1 '25

ri4'

25'51"

25'19"

8'48"

60'

60'

(I) képletű

0,25

1'

40"

19'20"

21'20"

18'27"

19'

60'

vegyület

0,50

39"

29"

18'53"

13'

4'

25'

23'30"

1,00

1' 8"

46’

10'13"

16'30"

6'34"

12'53"

13'25"

3