184992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6'-(2,2-dimetil-4-fenil-5-imidazolidinon-1-il)-penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-1,1-dioxid előállítására
/ A találmány tárgya eljárás 6'-(2,2-dimetiI-4-fenil-5- -imidazolidinon-l-il)-penicillanoil-oxi-metil-penicillanát-l,l-dioxid előállítására. A metándiol egyik hidroxilcsoportja hetacillinnel a metándiol másik hidroxilcsoportja pedig penicillánsav-l.l-dioxiddal észterezett. Ezek a vegyületek emlősöknek orálisan adagolva antibakteriális szerekként különösen értékesek penicillinázt termelő baktériumok ellen. Ezek a gyomor—bél-rendszerből jól felszívódnak. Felszívódás után átalakulnak, az ampicillin és a peniciIlánsav-l,l-dioxid szokatlanul hosszantartó szérum-szintjét biztosítják. Az utóbbi penicillináz-gátló hatása fokozza az ampicillin penicillinázt termelő baktériumokkal szembeni hatását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület a 2 044 255 számú nagy-britanniai leírásban és a 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek acetonid-származéka. A találmány szerinti vegyület szérum felezési ideje az ampicillin és a penicillánsav-l,l-dioxid esetében sokkal nagyobb, mint az említett szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületeké. A hetacillint (és annak p-hidroxi-analogonját) az irodalomban is leírták Handcastle és munkatársai, J. Org. Chem.-ben [31. 897—899. (1966)]; J. Chem. Soc.-ban [(C) 1920—1922. (1971)]. A hetacillin észtereire (és annak p-hidroxi-analogonjára) vonatkozóan szintén van olyan utalás, hogy azok különösen orálisan alkalmazva használhatók: (von Daehne) 3 954 735 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, (lásd még Sleezer és munkatársai) 4 185 015 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, azonban ezeknek a vegyületeknek a bétalaktamáz gátló hatása nem volt ismeretes. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű szélesspektrumú, antibakteriális vegyület és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására. Az imidazolidinon-oldallánc az alfa-amirio-fenil-ecetsav D-alakjából származik. A vegyület a hétacillin (az ampicillin acetoftidja) és a penicíllánsav-l,l-dioxid metándiollal képzett bisz-észtere. A gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sói kifejezésen a következő savakkal képzett sók értendők: sósav, kénsav, foszforsav, maleinsav, borostyánkősav, citromsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb. Az (I) képletű vegyületek találmány szerinti előnyös előállítási eljárása a közvetlen módszer, melynek kitermelése igen nagy. Ebben az eljárásban a metándiol ampicillinnel és penicillánsavval alkotott bisz-észterét acetonnal reagáltatjuk. Az (I) képletű vegyületet önmagában, vagy más antibakteriális anyagokkal és/vagy a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, előnyösen orálisan adagoljuk, mivel ezek az emlősök gyomor—bél-rendszeréből jól felszívódnak. Felszívódás után átalakulnak ampicillinné és penicillánsav-l,l-dioxiddá és ennek eredményeképpen ezen vegyületeknek hosszú lesz a szérum-felezési ideje. A találmány szerinti imidazolidinon-vegyületet több módszerrel is könnyen előállíthatjuk. Az előnyös eljárás a következő : A (II) képletű vegyületet acetonban állni hagyjuk, ameddig a reakció lényegében befejeződik, s azután az aceton feleslegét lepárlással eltávolítjuk. Az aceton-híd forrásaként felhasználható egy aceton ketál (pl. 2,2-dimetoxi-propán) vagy az aceton enol-éter- vagy -észter-3 származéka (pl. 2-metoxi-pfopén vagy 2-acetoxi-propén), azzal a megkötéssel, hogy egy savas katalizátor van jelen. A hőmérséklet lehet Ó és 50 °C közötti hőmérséklettartományban, de szobahőmérsékleten is végezhetjük a reakciót. Az (I) képletű vegyületet egy másik eljárással úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű karbonsav sóját — ahol a képletben M jelentése karbonsav sóját képező kation — valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol X jelentése könnyen lehasadó csoport, így klór-, bróm-, jódatom, 1—4 szénatomszámú alkil-szulfonil-oxi-csoport, benzol-szulfonil-oxi-csoport vagy toluol-szulfonil-oxi-csoport. Különböző kationok használhatók a (IIÏ) általános képletű karbonsav sói képzésére, de az általában használt sók a következők: az alkálifémek sói, így a nátrium- és káliumsók; az alkáli foldfémsók, így kalcium- és báriumsók; tercier aminok, így trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N-metil-pirrolidin, N,N'-dimetil-piperaZin és 1,2,3,4-tetrahidrokinolin. A (III) általános képletű és a (IV) általános képletű vegyületet általában poláros; szerves oldószerben reagáltatjuk 0 °C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 25 °C és 50 °C között. A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket rendszerint ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk, azonban bármelyik reagens feleslegét, például bármelyik reagens tízszeres mennyiségét is alkalmazhatjuk. Számos oldószert használhatunk, de rendszerint előnyös a poláros oldószer, mivel ez felgyorsítja a reakciót. Az olyan oldószereket, amelyek szolvolizálják az aeétonidcsoportöt, tehát a vizet vagy a metanolt, lehetőleg kerüljük. Jól használható oldószerek a N,N-dimetil-formamid, a N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, dîmetil-szulfoxid, hexametil-foszfor-amid és az aceton. A reakcióidő számos tényezőtől függően változik, azonban kb. 25 °C-on általában több óra, így 12-től 24 órán át reagáltatjuk a reagenseket. Abban az esetben, ha az X jelentése klór- vagy brómatom, akkor előnyös egy mól ekvivalens mennyiségű alkálifém-jodídot adni a reakcióelegyhez, mert ez felgyorsítja a reakciót Az (I) képletű vegyületet hagyományos módon különítjük el. Ha vizzél elegyedő oldószert használunk, akkor rendszerint elegendő valamely vízzel nem elegyedő oldószerrel hígítani a reakcióközeget. A felhígított reakcióelegyet telített nátrium-klorid-oldattal, majd vízzel extraháljuk, szárítjuk és" a terméket az oldószer elpárologtatásával kapjuk. Amennyiben vízzel nem elegyedő oldószert használunk, akkor rendszerint elég, ha a hígítási szakaszt elhagyjuk. Az (I) képletű vegyületet a fenti eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol M jelentésé a fenti — valamely (VI) általános képletű vegyülettel — ahol X jelentése a fenti— reagáltatunk. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakciókörülményei azonosak a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatban a fentiekben már leírtakkal. A (III) általános képletű vegyületek ismert antibiotikumok, melyeket már közzétett eljárásokkal állítanak elő. Egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti — úgy állítunk elő, hogy valamely (V) általá-4 184992 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
