184976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 184976 4 A találmány tárgya eljárás új tiazolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány értelmében előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Az (I) általános képletben R1 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 és R3 azonos vagy eltérő jelentésűek és hidrogénvagy halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot jelentenek, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt 4—6 tagú, telített, 1 N-atomot tartalmazó heterogyűrű, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, és Y jelentése halogénatom vagy metilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyhatással rendelkeznek. A vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy aj valamely (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben R4, R5 és Y jelentése a fenti és X kilépő csoportot jelent — a kondenzációt elősegítő reakciókörülmények között valamely (III) általános képletű tiokarbamiddal — a (III) általános képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületből — a (IV) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és Y jelentése a fentiekben megadott — vizet hasítunk le, vagy c) R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — az (I) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és Y jelentése a fentiekben megadott — valamely (V) általános képletű vegyületet — az (V) általános képletben R4, R5 és Y jelentése a fentiekben megadott — valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a (VI) általános képletben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott és X' kilépő csoportot jelent — reagálta tunk, vagy d) R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — az (I) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és Y jelentése a fentiekben megadott — valamely (VII) általános képletű vegyületet — a (VII) általános képletben R1, R2, R3, R4, R5 és Y jelentése a fentiekben megadott, míg Z 1—4 szénatomos alkanoil- vagy alkilcsoportot jelent — hidrolizálunk vagy szolvolizálunk, vagy e) R6 helyén 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezünk, majd kívánt esetben egy, az a)—e) módszerek valamelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet szerves vagy szervetlen savval savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy kapott sóból a bázist felszabadítjuk, vagy egy, R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal fenolát-sóvá alakítunk, vagy egy ilyen sóból savval a bázist felszabadítjuk. Savként például az alábbiak említendők meg: halogén-hidrogénsavak, így sósav vagy brómhidrogénsav. Az A—H általános képletű szerves savak példáiként a metánszulfonsavat és a p-toluol-szulfonsavat nevezzük meg. A fenolátsók képzéséhez szervetlen bázisként például nátriumhidroxid-oldatot vagy káliumhidroxid-oldatot, szerves bázisként például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot vagy tetraetil-ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek is újak — a (IV) álta lános képletben R1—R6, valamely Y jelentése a fenti —. A (IV) általános képletű vegyületek alkalmas intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításában. Az (I) általános képletű vegyületek izomerjeik alakjában is jelen lehetnek. Noha az egyszerűség kedvéért a lehetséges izomer formák közül csak egyet adunk meg, a találmány az összes izomer formára is kiterjed. Az a) eljárás során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű tiokarbamiddal 1:1 és 1 : 1,5 közötti mólarányban visszük reakcióba. A tiokarbamidnak még nagyobb feleslege általában nem jár különös előnnyel. A reagáltatást előnyösen közömbös poláris szerves oldószer, így dimetil-formamid, dimetil-acetamid, etilén-glikol-éterek, aceton vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Különösen előnyösek az erősen poláris protikus oldószerek, például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, ecetsav, propionsav, hangyasav, valamint a felsorolt oldószerek elegyei, és vízzel alkotott elegyei is. A reagáltatást azonban oldószer nélkül, a reakcióelegyet 80—220 °C-ra, előnyösen 100—180 °C-ra melegítve is végezhetjük. Oldószer alkalmazása esetén az előnyös hőmérséklettartomány 50—150 °C. A reakcióidő az alkalmazott oldószertől és a reakcióhőmérséklettől függ, általában 15 perctől 24 óráig terjedő időről van szó. A reakció lefolyását előnyösen vékonyrétegkromatográfiásan, Kiselgél lemezeken követjük. Az (I) általános képletű vegyületek gyakran nehezen oldható savaddíciós sóik alakjában válnak ki a reakcióelegyből. Amennyiben oldatban maradnak, az oldószert elpároljuk, adott esetben alkalmas kicsapószer (etilacetát, dietil-éter, diizopropil-éter, aceton, acetonitril) utólagos hozzáadásával a hozamot növelhetjük. A kiindulási anyagként szükséges (III) általános képletű tiokarbamidok önmagában ismert módon, aminok izotiocianátokkal, széndiszulfiddal vagy tiofoszgénnel végzett reagáltatás útján állíthatók elő (Houben-Weyll, „Methoden der organischen Chemie”, 9. kötet, 384. oldal, 4. kiadás, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1955). A (II) általános képletű vegyületek előállítására szintén ismert néhány módszer (2 436 263 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat). A b) eljárás szerint (IV) általános képletű 2-arilimino-4-hidroxi-4-(3-szulfamoil-fenil)-tiazolidin-származékokat termikusán, előnyösen proton-katalízis mellett (I) általános képletű vegyületekké dehidratálunk. Reakcióközegként előnyösen valamilyen poláris szerves oldószert alkalmazunk, például az alábbiakat: metanol, etanol. propanol, izopropanol, 1- és 2-butanol, etilén-glikol-monometiléter, dietilén-glikol-monometiléter, vagy rövidszénláncú alifás karbonsavak, így ecetsav, propionsav, hangyasav vagy a felsorolt oldószerek elegyei, valamint vízzel alkotott elegyei. Katalizátorként szerves vagy szervetlen protonsavak, különösen előnyösen az oldószerként felsorolt karbonsavak valamelyike kerülhet alkalmazásra. A (IV) álta5 10 15 20 25 30 35 40 [45 50 55 60 65 3
