184974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A 7-helyzetben szubsztituátl 3-oxo-szteroid-származékok előállítására
7 184974 8 szerint, egy biokémiai eljárást alkalmazhatunk ; e műveletnél az „arthrobacter simplex” baktériumot használhatjuk. Ezen túlmenően egyéb mikroorganizmus is figyelembe jöhet. Ezesetben a reakciót célszerűen pufferolt vizes közegben végezzük ; az oldékonyság biztosítására a (IV) általános képletü vegyületeket célszerűen só alakjában használjuk ; a só képzéséhez nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. Abban az esetben, ha a mikroorganizmussal való reakciót végezzük, az (I”’A) általános képletü vegyületeket úgy kapjuk meg, hogy az (I”’A)általános képletűvegyületek sóját tartalmazó oldatot megsavanyítjuk. A savanyításhoz sósavat, kénsavat vagy ecetsavat használhatunk. A (IV) általános képletü vegyületek átalakításánál kémiai módszert is alkalmazhatunk ; p-benzokinonnal vagy klór-anilinnel reagáltatjuk a (IV) általános képletü vegyületeket ; oldószerként dioxán, aceton, benzol vagy terc-butil-alkohol jöhet figyelembe. Dehidrogénező szerként szelén-oxidot vagy szelén-benzolt használhatunk. Az (I'”a) általános képletü vegyületet (I *'B) általános képletü vegyületté alakíthatjuk a fentiek szerint, majd ez utóbbi vegyületet savval kezelve (E’c) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (I') általános képletü vegyületek kedvező farmakológiái tulajdonságot mutatnak, e vegyületek az aldoszteron hatását antagonizálják, továbbá a nátrium kiválasztását fokozzák, ugyanakkor a kálium megkötődését elősegítik. Az (I') általános képletü vegyületek igen csekély másodlagos hormonhatást mutatnak ; az in vivo végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az (I') általános képletü vegyületek kevésbé mutatnak antiandrogén hatást, mint az ismert vegyületek. Az (I') általános képletü vegyületek előnyösen alkalmazhatók a vérnyomás csökkentésére és szívelégtelenség gyógyítására. Gyógyászati célra elsősorban azok az (I') általános képletü vegyületekhez tartozó vegyületek alkalmazhatók, ahol a képletben Ra jelentése metil-csoport, R jelentése R2 csoport és az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal egyes vegyértékkötést jelent, továbbá azok a vegyületek, ahol a képletben Ra jelentése hidrogénatom, R jelentése az (I') általános képletben megadottal azonos, továbbá az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal, egy vegyértékkötést jelent. Az előnyös hatású vegyületek között említjük meg azokat a vegyületeket, ahol X és Y együttesen egy (a) képletü csoportot jelent vagy ahol X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése —CH2—CH2—C02—K képletü csoport. A kedvező hatású vegyületek között megemlítjük azokat, amelyekben az R szubsztituens a helyzetben van és jelentése klórpropil-, hidroxi-propil-, karboxi-etilvagy metoxi-karbonil-etil-csoport. A kedvező gyógyászati hatású vegyületek közül megemlítjük azokat az (I') általános képletü vegyületeket, amelyek képletében az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal kettős vegyértékkötést jelent. Ezek közül a vegyületek közül elsősorban azokat említjük meg, amelyek képletében X és Y jelentése egy (a) képletü csoport, továbbá ahol X jelentése hidroxi-csoport, és Y jelentése —CH2—CH2—COO—K-csoport. Ezek között a vegyületek között is megemlítjük azokat, amelyekben az R szubsztituens a 7a helyzetben van és R jelentése propil-, butil-, izobutil-, vagy butenil-csoport továbbá klór-propil-, hidroxi-propil-, karboxi-etil-, vagy metoxi-karbonil-etil-csoport. A találmány szerinti gyógyászati hatású készítmények hatóanyagai között megemlítjük az alábbiakat : 17a -hidroxi-7a-propil-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21 - -karbonsav-y-lakton és a 17 S-hidroxi-3-oxo-7a-propiI-17a-pregna-1,4-dién-21 -karbonsav-káliumsó. A hatásos dózis értéke a beadás módjától függ, valamint a kezelendő betegség fajtájától ; orális alkalmazás esetén 10—500 mg a napi dózis a 10. példa szerinti vegyüld esetén. Az (T) általános képletü vegyületek orális, rektális, szubkután vagy intravénás úton alkalmazhatók. A készítményeket tabletta, drazsé, kapszula, granula, emulzió, szirup, kúp vagy injekciós készítmény formájában adhatjuk be. Az (I') általános képletü hatóanyagokat ismert, a gyógyszerészeiben alkalmazott segédanyagokkal, így talkummal, gumiarabikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy vízmentes hordozóanyaggal, növényi vagy állati eredetű zsíranyagokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő szerekkel, emulgeálószerekkel, konzerválószerekkel együtt formáljuk készítményekké. A (II,) és (II2) általános képletü vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárásnál; ezek ismert vegyületek, előállíthatok a 3 194 803 sz., amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, továbbá a 2 216 276 sz. francia szabadalmi leírás alapján. Azokat a (IV) általános képletü vegyületeket, ahol a képletben Ra jelentése metil-csoport és R jelentése metilcsoporttól eltérő alkil-csoport vagy alkenil-csoport, az 0 018 245 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint állítják elő. Azokat a (IV) általános képletü vegyületeket, ahol a képletben R és Ra jelentése metil-csoport, a J. Org. Chem. Soc. 26, 3077—83 (1961) ismerteti. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 17 ß-hidroxi -7a-propiI-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién--21 -karbonsav-y-lakton Közömbös atmoszférában 2 g 17 ß-hidroxi-7a-propil-3-oxo-17a-pregna-4-én-21-karbonsav-y-laktont és 1,44 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont 10 ml dioxánban feloldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra 45 perc hosszat forraljuk. Az elegyet 10 percig hűtjük, a lecsapódó csapadékot elkülönítjük, dioxánnal öblítjük. A szerves fázist 10%-os vizes nátrium-tioszulfáttal, majd n-ammónia-oldattal mossuk. A mosófolyadékot etil-acetáttal újra extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. 2,8 g nyers terméket kapunk, szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etilacetát 8 : 2 arányú elegyével eluálva. 1,4 g terméket kapunk, amit 5 ml etiléterből átkristályosítunk, majd elkülönítünk. 1,3 g terméket kapunk, amit izopropanolból átkristályosítunk. Op. : 202 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
