184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
9 184969 10 kanoiloxicsoport, mint pl. acetoxi-csoport ; kis szénatomszámú alkil-vagy arilszulfoniloxicsoport, pl. meziloxi- vagy toziloxicsoport) vagy azidocsoport lehet. A (IV) általános képletű vegyidet és (V) általános képletű tiol reakcióját önmagában ismert módon, pl. mintegy 40—80 °C-os hőmérsékleten, célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten, vízben vagy kb. 6—7, előnyösen 6,5 pH-értékű pufferben végezhetjük el. Az adott esetben jelenlevő karboxil-védőcsoportot az aj eljárásnál ismertetett módon hasíthatjuk le. Egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott, X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a megfelelő, X helyén —SO- csoportot tartalmazó származékká szerves vagy szervetlen oxidálószerekkel oxidálhatunk. Oxidálószerként az oxigén könnyű leadására képes vegyületeket alkalmazhatunk, pl. szerves peroxidokat, mint pl. egyszeresen helyettesített szerves peroxidokat, pl. 1—4 szénatomos alkil- vagy alkanoil-hidroperoxidokat, mint pl. t-butil-hidroperoxidot, perhangyasavat, perecetsavat ; továbbá a fenti hidroperoxidok fenil-helyettesített származékait, mint pl. kumol-hidroxiperoxidot, perbenzoesavat stb. A fenil-helyettesítő adott esetben további kis szénatomszámú csoportokat (pl. 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot), halogénatomot vagy karboxilcsoportot hordozhat, mint pl. a 4-metil-perbenzoesav, 4-rnetoxi-perbenzoesav, 3-klór-perbenzoesav, mono-perftálsav esetében. Oxidálószerként továbbá különböző szervetlen oxidálószereket is felhasználhatunk, pl. hidrogénperoxidot, ozont ; permanganátokat, pl. nátrium- vagy kálium-permanganátot ; hipokloritokat, mint pl. nátrium-, kálium- vagy ammónium-hipokloritot ; peroximono- és peroxidikénsavat. Az oxidációt különösen előnyösen 3-klór-perbenzoesavval végezhetjük el. Az oxidációt előnyösen inert oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. aprotikus inert oldószereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot vagy acetont) vagy protikus oldószereket (pl. vizet, kis szénatomszámú alkanolokat, mint pl. metanolt, etanolt; vagy adott esetben halogénezett kis szénatomszámú alkánkarbonsavakat, mint pl. hangyasavat, ecetsavat vagy trifluorecetsavat) alkalmazhatunk. A reakciót általában kb. —20 °C és 'kb. +50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amennyiben az oxidálószert az X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk, az X helyén —SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletű megfelelő szulfoxidot kapjuk. Az (I) általános képletű karbonsavak (kis szénatomszámú alkil)-COO-(kis szénatomszámú alkil)-észtereit oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű karbonsavat előnyösen a megfelelő észter-csoportot tartalmazó halogeniddel — különösen jodiddal — reagáltatunk. A reakciót valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok vagy szerves aminok, pl. trietilamin) hozzáadásával gyorsíthatjuk. A megfelelő halogenidet előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk. Az észterezést előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban vagy — előnyösen — dimetil-formamidban) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet kb. 0—40 °C. Az (I) általános képletű vegyületek sóit és hidrátjait, ill. a sók hidrátjait oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű karbonsavat ekvivalens menynyiségű megfelelő bázissal reagáltatunk, célszerűen megfelelő oldószerben (pl. vízben vagy szerves oldószerben, pl. etanolban, metanolban, acetonban stb.). Két, ill. három ekvivalens bázis felhasználása esetén az adott esetben jelenlevő, 3-helyzetű, hidroxilcsoporttal helyettesített heterociklusban levő hidroxilcsoporton, ill. az R2 helyén levő karboxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoportban levő karboxilcsoporton is sóképződés játszódik le és di-, ill. tri-sót kapunk. A sóképzés hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten — mintegy 0—50 °C-on dolgozhatunk. A hidrátok képződése az előállítási eljárás során az eredetileg vízmentes vegyületek higroszkopikus tulajdonságai révén általában automatikusan spontán játszódik le. A hidrátok célzott előállítása oly módon történhet, hogy a teljesen vagy részben vízmentes terméket [(I) általános képletű karbonsavat, ill. észterét vagy sóját] kb. 10—40 °C-os hőmérsékleten nedves atmoszféra hatásának tesszük ki. Az (I) általános képletű vegyületek szín- és anti-formáinak kapott keverékét szokásos módszerekkel a megfelelő szín- és anti-formákra szétválaszthatjuk. A szétválasztást pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel megfelelő oldószerek, ill. cldószer-elegyek leihasználásával végezhetjük el. Az (I) és (III) általános képletű vegyületek, könnyen hidrolizálható észtereik és sóik, ill. e vegyületek hidrátjai antibiotikus — különösen baktericid — hatással rendelkeznek. E vegyületek Gram-pozítív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben — beleértve a ß-laktamáz-képző Staphylococcusokat, Streptococcusokat és különböző p-laktamáz-képző Gram-negatív baktériumokat, pl. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus és Klebsiella speciesekhez (artozó törzseket — széles hatásspektrumban hatékonyak. Az (I) és (III) általános képletű vegyületeket és megfelelő (kis szénatomszámú alkil)-COO-(kis szénatomszámú alkil)-észíereiket, e vegyületek sóit, ill. e termékek hidrátjait a gyógyászatban fertőzéses megbetegedések kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A napi hatóanyagdózis felnőtteknél kb. 0,1—2 g. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületekből készített gyógyászati készítmények különösen előnyösen parenrerálisan adagolhatok. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek antimikrobás hatását az alábbi teszt-vegyületekkel elvégzett vizsgálatokkal igazoljuk : A vegyület= (6R,7R)-7-[2-2-amino-4-szelenazoIil)-2- -(Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3- {[(1 -metil-1H-tetrazol-5-il)-tio]-metil }-8-oxo-5-tia- 1-azabiciklo[4.2.0] -okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó ; B vegyület=(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szelenazolil)-2- -((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(5-metil-l,3,4- -tiadiazol-2-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0] -okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó ; C vegyület=(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-szeIenazoIiI)-2- -((Z)-metoxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6- -hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8- -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó ; D vegyület=(6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[2-(2-amino-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
