184969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok előállítására
25 184969 26 b) 2-tritilamino-4-szelenazol-piroszőlősavetilészter-(Z)-oxim-hidroklorid előállítása 72,1 g 2-amino-4-szelenazol-ecetsav-etilészter(Z)-oximot 150 ml dimetil-formamidban oldunk. A szelénnyomok eltávolítása céljából az oldatot szűrjük. A sárga szűrletet 38,25 ml trietilaminnal elegyítjük, —30 °C-ra hűtjük és keverés közben kb. másfél óra alatt 76,26 g tritil-kloriddal —30 °C-on elegyítjük. A reakcióelegyet kb. 1 óra alatt 20—25 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 3 órán át 25 °C-on keverjük. Az elegyet 1 liter etilacetátba öntjük és 2 x 1 liter vízzel mossuk. A kapott barnás szerves fázist 1 liter 1 n vizes sósavval elegyítjük és jól kirázzuk. A kiváló hidrokloridot szűrjük, egymás után 400 ml éter és 600 ml etilacetát elegyével, 2 liter éterrel és 1 liter alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 45 °C-on szárítjuk. Fehér, tiszta kristályos, 193—195 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a megadott szerkezetnek felel meg. c) 2-tritiIamino-4-szeIenazol-piroszőlősav-etilészter-0-[l-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-etil]-oxim előállítása 108,2 g 2-tritilamino-4-szelenazol-piroszőlősav-etilészter-(Z)-oxim-hidrokloridot 400 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd 400 ml acetont, 138,5 g szemcsés kálium-karbonátot és 49 g a-bróm-izovajsav-tercier butilésztert adunk hozzá. Az elegyhez 2 órás keverés után további 70 g porított kálium-karbonátot adunk. Az elegyet további 2 órán át 25 C-on nitrogén-atmoszférában keverjük. A képződő sötét színű szuszpenziót vákuumban 45 °C-on acetonmentesítjük, majd 2 liter víz és 2 liter etilacetát elegyébe öntjük. A vizes fázist további 1 liter etilacetáttal extraháljuk, majd elöntjük. Az egyesített sötét szerves fázisokat 2x1 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékként nyert barnásfekete gyantát magasforráspontú petroléterből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 123 °C-tól olvadó drapp színű kristályok alakjában kapjuk. A termék magrezonanciaspektrum szerint a szín- és anti-izomer formák kb. 70 : 30 arányú keverékéből áll. A mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. d) 2-tritilamino-4-szelenazol-piroszőlősav-(Z)-0-[l-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-etil]-oxim előállítása 90,5 g 2-tritilamino-4-szelenazol-piroszőlősav-etilészter-O-fl-(tercier butoxikarbonil)-l-metiI-etiI]-oximot 850 ml metanol és 140 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A sötét színű oldatot vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot 1 liter víz, valamint 1 liter etilacetát 500 ml metilén-kloriddal képezett elegye között megosztjuk és 140 ml 3 n vizes sósavval megsavanyítjuk. A zöld színű szerves fázist elválasztjuk, a kevés kiváló szelént leszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük, etilacetáttal és alacsony forráspont ú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 45 °C-on szárítjuk. A tiszta cím szerinti vegyületet (tiszta Z-forma) 167—168 °C-on bomlás közben olvadó anyag alakjában kapjuk. A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a megadott szerkezetnek felel meg. e) (6R,7R)-3-(aceíoxi-metil)-7- (2-[(Z)-((l-tercier butoxikarboniI)-l-metil-etoxi)-imino]-2-[2-(tritiI- amino)-4-szelenazoliI]-acetamido}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-tercier butilészter előállítása 37,1 g 2-tritilamino-4-szelenazol-piroszőlősav-(Z)-0- -[l-(tercier butoxikarbonil)-l-metil-etil]-oximot és 19,7 g 7-amino-cefalosporánsav-tercier butilésztert 5 ml piridin 600 ml metilén-kloriddal képezett oldatához adunk. A nyert oldathoz 13,62 g diciklohexilkarbodiimidet adunk és az elegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük. A kikristályosodó diciklohexil-karbamidot szűrjük és a sárga szűrletet vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 liter etilacetátban oldjuk és'az oldatot egymás után 500 ml 1 n sósavval, 500 ml híg nátríum-k lorid-oldattal és 500 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. Bepárlási maradékként narancsbarna színű habot kapunk, melyet’ kristályosítás céljából 200 ml éterben oldunk és a kevés oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet 30 percen át keverjük, ekkor az anyag részben kristályosodik. Ezután 300 ml izopropilétert adunk hozzá és a kristályosítás teljessé tétele céljából további 30 percen át keverjük. A kiváló terméket szűrjük, izopropiléterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A kapott, gyakorlatilag színtelen, tiszta, cím szerinti vegyület forgatóképessége [a]^5 = -}-5= (c=2,2, dimetil-szulfoxid). A termék magrezonanciaspektruma és mikroanalízise a megadott szerkezetnek felel meg. 10. példa 1 - {[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-szelenazolil)-2-[(l - -karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il)-metil}-piridinium-hidroxid-nátriumsó (belső só) előállítása 8,44 g (6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-{(Z)-2-(2-amino-4- -szelenazolil)-2-[(l-karboxi-l-metil-etoxi)-imino]-ácetamido}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsót 28,48 g nátrium-jodidnak 8,8 ml víz és 8 ml piridin elegyével képezett oldatához adunk 80 °C-on. A reakcióelegyet 1 órán át 80 °C-on keverjük. A sötét oldatot 400 ml vízbe öntjük és vákuumban 45 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot 450 ml vízben oldjuk és 3 n vizes sósavval pH=l értékre savanyítjuk. A kiváló bomlási terméket szűrjük, 100 ml vízzel mossuk és elöntjük. A világossárga szűrletet etilacetáttal kétszer mossuk és a pH-t 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6 értékre állítjuk be. Az elegyet vákuumban 40°C-on erősen bepároljuk, majd egy éjjelen át liofilizáljuk. A liofilizátumot a szervetlen sók eltávolítása céljából 100 ml vízben oldjuk és 1 kg Amberlite XAD—2 oszlopra visszük fel. A szervetlen sókat 3 liter vízzel kimossuk, majd a terméket 2 liter 8:2 arányú víz-etanol eleggyel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
