184965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás agresszió-ellenes hatású fenilpiperazin-származékok előállítására
3 184965 4 A találmány agresszió-ellenes hatású fenil-piperazinszármazékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány kiterjed ilyen vegyületeket tartalmazó agresszió-ellenes gyógyszerkészítmények előállítására is. Farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vagy nem rendelkező különböző fenil-piperazin-származékok ismertek. A J. Appl. Chem. (1972), 35, 129—130. oldal [Chem. Abstr. 81, 120577n] irodalmi helyen így leírtak már öt (1) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben R jelentése fenilcsoport, p-klórfenilcsoport, p-fluorfenilcsoport, p-metoxi-fenilcsoport, vagy 3,5-dimetoxifenilcsoport. Ezeket a vegyületeket új féregellenes hatású készítmények kutatása során állították elő. Ezenkívül a J. Med. Chem. 9, (1966), 153—155. oldal irodalmi helyen olyan (2) általános képletű vegyületeket írtak le, amelyben R, fenilcsoport vagy 4-klórfenilcsoport, R2 például hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, terc-butil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport és n értéke 1 vagy 2. A vegyületek aktivitását megvizsgálták, de a legtöbb esetben nem bizonyultak aktívnak. Azt találtuk, hogy a (3) általános képletű fenil-piperazin-származékok és sóik, amely képletben R3 jelentése trifluormetilcsoport vagy halogénatom, R4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, 1—3 szénatomos alkoxicsoport, 5—7 szénatomos cikloalkoxicsoport, fenilcsoport vagy —NHR5 általános képlető csoport, amelyben R5 hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot képvisel, A jelentése —CH2—, —CH2—CH2—, —CH2— CH— CH3 vagy —CH—CH2— képletű csoport, I CHj erős agresszió-ellenes hatással rendelkeznek. Az e csoportba tartozó vegyületek némelyike ezenkívül kis mértékű fájdalomcsillapító hatást is mutat. A (3) általános képletben R4 előnyösen amino-, metil-, etoxi- vagy fenilcsoport. A vegyületek agresszió-ellenes hatását elkülönített egerekkel végzett kísérlet alapján mértük [Advances in Pharmacol. 5, (1967), 79], Ennél a kísérletnél hím albínóegereket elkülönítve tartottunk 4 héten át és ezután agresszív viselkedésük alapján válogattuk ki azokat a kísérlethez. A kiválasztás annak alapján történt, hogy végeztek-e 3 perc alatt az elkülönítve tartott egerek 3 vagy több támadást a nem elkülönítve tartott egerek ellen, ha az elkülönítve tartott egerek ketrecébe tettük azokat. A vizsgálandó hatóanyagokat orálisan adtuk be a kiválasztott egereknek. Dózisonként 5 egeret használtunk. A vizsgálandó vegyület beadása után hatvan perccel ismét megvizsgáltuk az állatok támadó viselkedését. A vizsgált vegyületet hatástalannak fogadtuk el akkor, ha a beadott dózis esetén az eltelt időszakasz után 3 vagy több támadást intéztek az elkülönítve tartott egerek a nem elkülönítve tartott egerek ellen, ha azokat 3 percre az elkülönített egerek ketrecébe tettük. A kapott eredményekből kiszámítottuk a vizsgált hatóanyag EDS0- értékét mg/kg testsúlyban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ED50-értéke kisebb 10 mg/kg-nál, a legtöbb vegyületre az ED50 érték 1—5 mg/kg. Az erős agresszió-ellenes hatásnak és a nem kívánt mellékhatások, így az idegrendszerbeli, izgató, relaxációs, szedatív tulajdonságok, hiányának köszönhetően a (3) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények alakjában nagyon jól használhatók intrapunitív és extrapunitív, valamint bizonyos agresszív tulajdonságok kezelésére embernél és állatnál egyaránt. Gyógyászati használatnál mindenek előtt figyelembe kell venni az agresszív tüneteket elmebetegségeknél és komoly formában jelentkező pszichopatológiai agreszszióknál. Az állatorvosi gyakorlat területén mindenekelőtt figyelemre méltó alkalmazási lehetőség olyan agresszióformák kezelésére való használatuk, amely háziállatok szállításánál vagy ilyen állatok csoportjainak a keveredésénél jelentkezik. Az adag mennyisége, a beadás gyakorisága és módja minden egyedi esetben különbözhet és a zavaró hatások természetétől, valamint súlyosságától függ. Általában 5—500 mg-os, előnyösen 25—150 mg-os dózisok elegendőknek bizonyultak humán alkalmazásoknál. Állatgyógyászati használat esetén az előnyös adag 0,1—10 mg/kg testsúly. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik ismert szabványos módszerekkel készítményekké, így pilulákká, tablettákká, bevont tablettákká, kapszulákká, porokká, befecskendezhető folyadékokká és hasonló kompozíciókká alakíthatók, amelyekhez hagyományos segédanyagokat, így szilárd és folyékony vivőanyagokat használunk. A találmány szerinti eljárással előállítható (3) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállításához használható savak például a sósav, kénsav, salétromsav, citromsav, fumársav, maleinsav, borkősav, metánszulfonsav, benzoesav és hasonló savak. A (3) általános képletű vegyületeket és sóikat az analóg vegyületek szintézisére alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a) Valamely (4) általános képletű vegyületet egy Cl—A—CO—NH—CO—R4 általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, így etanolban, vagy acetonitrilben 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, savmegkötő szer jelenlétében hajtjuk végre. b) Olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyben R4 aminocsoport, alkilaminocsoport, metoxi- vagy etoxicsoport, úgy is kaphatunk, hogy valamely (5) általános képletű vegyületet ammóniával, alkilaminnal, metanollal vagy etanollal reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen szerves oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban vagy metilénkloridban, 0 °C és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre [3,155.700 számú amerikai szabadalom és J. Org. Chem. 28, (1963), 1805. oldal irodalmi hely]. c) Ezenkívül olyan (3) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 például —NH2, alkil-, alkoxi- vagy fenilcsoport, úgy is előállíthatunk, hogy (6) általános képletű vegyületet NH2—CO—R4 általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen úgy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
