184960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán származékok előállítására

5

184960

6

Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja:

ED50/LD50

Vegyületnév

ed50

LD50

Ü index

index viszony (iidokainéhoz képest)

3,7-dimetiI-9-benzoil-oxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán

0,08

9,0

0,009

39

3-metil-7-etil-9«-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán.2HCI

0,6

26,0

0,023

15

3,7-dietil-9-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán. 2HC1. H20

0,4

11,0

0,036

10

3,7-di-n-butil-9-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo-[3.3.1]nonán-fumarát

0,25

5,0

0,050

7

3,7-dimetil-9-fenoxi-3,7-diaza-biciklo[3.3.1 ]nonán-fumarát

1,15

39,0

0,029

12

3,7-dimetil-9-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-fumarát

0,9

52,0

0,017

21

3,7-dimetil-9-(benzhidril-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán-fumarát

1,2

21,0

0,057

6

3-metil-7-etil-9a-(4'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán.2HCl

1,25

41,0

0,030

12

3-metil-7-etil-9«-(2'-klór-fenoxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán.

.2HC1

1,15

28,0

0,041

8

3-metil-7-etil-9«-(2',4'-diklór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo-[3.3.1]nonán.2HCl

1,1

20,0

0,055

6

3-metil-7-etil-9a-(4'-fenil-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán

1,2

19,5

0,061

6

3,7-dimetil-9-(xantén-9'-karbonil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán

0,27

14,0

0,019

18

3,7-dimetil-9-(2'-naftoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]-nonán--di-metánszulfonát

0,11

17,0

0,006

58

3,7-dimetil-9-(3'-metoxi-4'-etoxi-benzoil-oxi)-3,7-diazabiciklo[3.3.1 ]nonán

1,0

13,5

0,074

5

Lidocain

10,0

28,5

0,351

1

A táblázatból látható, hogy a vegyületek terápiás hatása 5—58-szor kedvezőbb a Lidocainénál.

Hasonlóan jó hatásúak a vegyületek tengerimalacon intravénásán 1 mg/kg dózisban beadott Quabainnal kiváltott szívritmuszavar felfüggesztésére is.

A vegyületek béta-receptor blokkoló aktivitással nem rendelkeznek. Helyi érzéstelenítő hatásuk megközelíti a Lidocain aktivitását. Hatásmechanizmus szempontjából különösen előnyösnek találjuk, hogy a vegyületek kalcium antagonista hatással is rendelkeznek. A 3-metil-7- -etil-9a-(4 '-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo[3,3,1 ]nonán.2HCl Ca-antagonista hatása (pA2 érték) eléri a gyógyászatban eredményesen alkalmazott verapamil aktivitását (pA2 verapamil=4,58—4,7, saját vegyületnél= 4,33—4,6). A vegyületeknek a szív elektrofiziológiai paramétereire gyakorolt hatását is vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy az anyagok a szív ingerképző és ingerületvezető rendszerét olyan irányban befolyásolják, amely rendkívül kedvező a ritmuszavarok megszüntetése szempontjából. így az ingerképzést csökkentik, az ingerküszöböt, ingervezetési időt és refrakter periódust fokozzák.

A vegyületek várható terápiás dózisa klinikai alkalmazáskor intravénás adagolás esetén 0,5—1 mg/kg, illetve orális adagolás esetén 10 mg/kg egyszeri adagban, vagy szükség esetén naponta többször ismételve az adagolást.

Orális alkalmazásra különösen alkalmasnak látszik a 3-metiI-7-etiI-9oc-(4'-klór-benzoil-oxi)-3,7-diaza-biciklo-[3,3,l]nonán.2 HC1, melynél az EDJ0 orális/ED50 intravénás hányados 16,7-nek adódott.

A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű vegyületek, és sztereoizomerjeik, valamint gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — az (I) általános képletben

R1 és R2 1—6 szénatomos, azonos vagy különböző alkil-csoportot, és

R3 egy —O—R4 általános képletű éterezett, vagy egy —OCOR5 általános képletü észterezett hidroxilcsoportot jelent, ahol R4 benzil-,

benzhidril-, vagy olyan

fenil-csoportot jelenthet, mely adott esetben fenil-, vagy trihalogén-metil-csoporttal, vagy egy vagy több halogén-atommal helyettesített, és ahol az —O—C—R5-csoport az alkil-részben 1—4 szénatomot

Ó

tartalmazó fenil-alk il-karbonil-oxi-csoportot, cinnamoil-oxi-csoportot, mely adott esetben halogénatommal, vagy egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített,

benzoil-oxi-csoportot, mely adott esetben 1—4 szénato-40

45

50

55

60

65

4