184959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-etanol-származékok előállítására
25 184959 tengerimalac légcsövön) azt szemléltettük, hogy az I jelzésű vizsgált vegyület semmilyen belső hörgőtágító hatást nem fejt ki. Az I jelzésű vizsgált vegyületnek terbutalin hörgőtágító hatására semmilyen fokozó vagy gátló hatását nem észleltük. A B2 kísérlet az I jelzésű vizsgált vegyület hörgőgörcsoldó hatását szemlélteti in vivo vizsgálatban tengerimalacokon. A vizsgált vegyületek hörgőgörcsoldó hatása szájon át beadva moláris alapon körülbelül ötször kisebb volt, mint a terbutalin vonatkoztatási vegyület hatása. A Cl kísérletben in vitro vizsgálatban azt szemléltetjük, hogy a találmány szerinti vizsgált vegyület önmagában semmilyen inotrop vagy chronotrop hatást nem fejt ki izolált tengerimalac szívpreparátumra. Az észteráz inhibitort azért adtuk a vizsgálati rendszerekhez, hogy biztosak legyünk abban, hogy amit mérünk, az a vizsgált vegyületek belső hatása, nem pedig a terbutalin hidrolízistermék hatása. A C2 kísérlet azt szemlélteti in vivo vizsgálatban kutyákon, hogy a találmány szerinti I jelzésű vizsgált vegyület a terbutalin szívverést fokozó hatásához képest lényegesen mérsékeltebb fokozó hatást fejt ki a szívverésre. Végezetül, a találmány szerinti vegyületek rendkívül hosszú hatástartamú hörgőgörcsoldó szerek, és ráadásul a szívre az eddig ismert terbutalinhoz képest gyengébb hatást gyakorolnak. A hosszú hatástartam, amelyet olyan időszakként mérünk, ameddig a terbutalin hidrolízistermék szérumszintje legalább 2 ng/ml vagy magasabb, azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek lehetővé teszik, hogy csökkenjen 24 óránként azon alkalmak száma, amikor az asztmás pácienseknek be kell venniök orvosságaikat. Nevezetesen, egy körülbelül 16 órás vagy hosszabb gyógyszerhatástartam lehetővé teszi a páciensek hatásos és kevesebb mellékhatással járó védelmét normális alvásszakaszok alatt a hatóanyag egyszeri dózisával. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű l-(karbamoiloxi-fenil)-2-amino-etanol-származékok — a képletben R jelentése terc-butil-, ciklobutil- vagy 1-metil-ciklobutil-csoport ; R' jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport ; R2 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor a hidroxilcsoport hidroxil-védőcsoporttal, előnyösen benzilcsoporttal lehet védve, és R6 jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport — redukálunk, és szükség esetén a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk ; vagy b) egy (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletekben R, R1, R2 és R6 jelentése az a) eljárásnál megadottakkal azonos, és X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, vagy X az etanolos hidroxilcsoporttal epoxidgyűrűt alkot — majd szükség esetén a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk ; vagy c) egy (XII) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1 és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos — redukálunk, majd szükség esetén a jelenlévő hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk ; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. V. 29.) 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében R jelentése terc-butilcsoport, R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R jelentése terc-butilcsoport és a többi helyettesítő az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. VII. 9.) 3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás foganatosítási módja l-[3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiIoxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. VII. 9.) 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási nódja 1 -[3 ',5 '-bisz(N-etil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. VII. 9.) 5. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás foganatosítási módja l-[3 '-hidroxi-5 '-(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. VII. 9.) 6. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás foganatosítási módja l-[3',5'-bisz(N,N-dimetiI-karbamoiloxi)-fenil]-2- -(N-ciklobutil-amino)-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. V. 29.) 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja l-[3',5'-bisz(N,N-dimetil-karbamoiloxi)-fenil]-2- -[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. V. 29.) 8. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — a képletben R, R1 és R2 az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot — adott esetben is26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
