184952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív és racém 13-tia-prosztaciklin-származékok előállítására
7 184952 8 Rf=0,82 (trietilaminnal kezelt Kieselgel lapon, szilárd kálium-karbonátot tartalmazó, 7 : 3 arányú kloroformaceton eleggyel). IR(NaCl) : 3350, 1720, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150 cnt-1. ’H—NMR(CDCI3-piridin-D5) : S 0,86 (3H, m), 1,3 (6H, m), 3,62 (3H, s), 4,6 (2H, mc). Ms : M+ 386 (7), m/e 368 (13, M—18), 355 (6), 239 (21), 221 (35), 196 (28), 195 (12), 143 (43), 138 (12), 137 (10), 131 (12), 121 (29), 115 (15), 111 (50), 109 (14), 97 (16), 95 (22), 83 (21), 81 (20), 79 (33), 67 (19), 59 (18), 55 (100), 43 (25), 41 (53). 3. példa 13-Tia-13,14-dihidro-15-dehidro-PGI2-metiIészter-etilén-ketál A) 5-Jód-13-tia-13,14-dihidro-15-dehidro-PGI-metilészter-etilén-ketál 147 mg (0,341 mmol) 13-tia-13,14-dihidro-15-dehidro-PGF2a-metilészter-etilén-ketál 7 ml diklórmetánnal készített oldatához 140 mg (1,02 mmol) kálium-karbonát 1 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegyhez 112 mg (0,443 mmol) kétszer szublimált jód 2 ml diklórmetános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet tizenöt órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd annyi telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá, hogy a jód színe eltűnjön. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és a szárítószer kiszűrése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a visszamaradt olajos anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel G tölteten, 7 : 3 arányú kloroform-aceton eleggyel). Termelés: 120 mg (64%), kromatográfiás analízis alapján 95% felett tartalmaz exo-izomert (Ha). Rf„o=0,86 Rr,od„=0,92. IR/NaCl): 3370, 1720, 1440, 1410, 1360, 1220, 1180, 1160, 1110, 1060, 1040 cm“1. >H—NMR(CDC13): 8 0,9 (3H, m), 1,3 (6H, m), 3,68 (3H, s), 4,0 (5H, mc), 4,6 (2H, mc). Ms : M+ 556 (< 1%), m/e 497 (2), 496 (8), 495 (23), 494 (100), 463 (4), 438 (4), 386 (7), 368 (7), 254 (8), 223 (11), 209 (8), 189 (8), 144 (4), 143 (35), 127 (7), 115 (10), 111 (38), 99 (36), 91 (13), 81 (28), 79 (34), 71 (27), 55 (40), 44 (51). B) 13-Tia-13,14-dihidro-15-dehidro-PGI2-metilészter-etilén-ketál 77 mg (0,136 mmol) 5-jód-13,14-dihidro-15-dehidro-PGI(-metilészter-etilén-ketál 10 ml száraz toluollal készített oldatához argon alatt, hozzáadunk 0,084 g (0,679 mmol) száraz l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én-t, majd az elegyet argon alatt egy órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, kétszer 2%-os, vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Termelés: 58 mg (98%) 13-tia-13,14-dihidro-15-dehidro-PGI2-metilészter-etilén-ketál. Rf=0,94 (trietilaminnal kezelt Kieselgel lapon, szilárd kálium-karbonátot tartalmazó, 7: 3 arányú kloroform-aceton eleggyel). IR(NaCl): 3350, 1720, 1635, 1440, 1360, 1220, 1150, 1110, 1030 cm-1. 'H—NMR(CDCl3-piridin-D5) : 8 0,86 (3H, m), 1,26 (6H, m), 3,63 (3H, s), 4,1 (4H, mc), 4,6 (2H, m). Ms : M+ 428 ( < 1%), m/e 397 (1), 386 (3), 385 (7), 384 (26). 366 (5), 353 (8), 285 (6), 271 (18), 270 (20), 253 (17), 252 (8), 239 (21), 238 (9), 237 (8), 222 (6), 221 (22), 209 (7), 199 (15), 196 (30), 195 (18), 189 (12), 167 (16), 143 (100), 141 (7), 135 (8), 133 (7), 123 (8), 121 (14), 111 (52), 99 (20), 95 (23), 91 (9), 83 (19), 81 (25), 79 (28), 73 (16), 71 (24), 55 (48), 43 (60), 41 (38). 4 példa 13 -Tia-13,14-dihidro-PGF2a-met ilészter- 13-oxidés 15-epi-13-tia-13,14-dihidro-PGF2í[-metilészter-13--oxid 0,243 g (1,135 mmol) nátrium-perjodát 0,5 molos vizes oldatához 13-tia-13,14-dihidro-PGF2x-metilészter és 15-epi-13-tia-13,14-dihidro-PGF2íl-metilészter 1 : 1 arányú elegye 0,420 g-jának (1,08 mmol) 5 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük 0 °C-on, majd az elegyet 0 °C-on három órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez annyi vizet adunk, hogy a kivált kristályos nátriumjodát feloldódjon, majd a vizes oldatot 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktuntot magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradt olajos anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az izomereket elválasztjuk (Kieselgel G tölteten, 7 : 3 arányú kloroformaceton eleggyel). Termelés: 0,152 mg 13-tia-13,14-dihidro-PGF2l-metilés: ter-13-oxid és 0,139 g 15-epi-13-tia-13,14-dihidro-PGF2tt-metilészíer-l 3-oxid. Összesen: 0,291 g (66,5%). Rf=0,27 (7 : 3 arányú kloroform-aceton eleggyel). Rfl5_epi=0,22 (7 : 3 arányú kloroform-aceton elegygyel). Ms: M+ 404 (7), m/e 389 (2), 387 (5), 373 (5), 333 (10), 285 (12), 284 (20), 242 (15), 241 (10), 224 (30), 222 (18), 210 (22), 204 (20), 185 (40), 173 (25), 163 (40), 147 (30), 86 (70), 45 (100). Ms-15-epi : M+ 404 (6), m/e 389 (2), 387 (6), 373 (4), 333 (10), 285 (12), 284 (16), 242 (16), 241 (10), 224 (30), 222 (16), 210 (22), 204 (20), 185 (40), 173 (23), 163 (36), 147 (34), 86 (62), 45 (100). 5. példa 13-Tia-13,14-dihidro-PGI2-nátriumsó 71 mg (0,138 mmol) 13-tia-13,14-dihidro-PG2-metilésztert feloldunk 0,3 ml metanolban, majd 2 ml 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldat liofilizálása után 76 mg fehér színű 13-tia-13,14- -dihidro-PGI2-nátriumsót kapunk. IR(KBr) : 3380, 1710, 1690, 1580, 1260, 1095 cm“1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
