184952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív és racém 13-tia-prosztaciklin-származékok előállítására
3 184952 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új, optikailag aktív, vagy rácéin 13-tia-prosztaciklin-származékok előállítására. Az I általános képletben R1 jelentése farmakológiailag elfogadható kation, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 4—6 szénatomos alkilcsoport, A—B jelentése —CH2—CH2— csoport, X és Y közül az egyik hidrogénatom vagy metilcsoport, a másik hidroxilcsoport, vagy X és Y együttesen egy —O—CH2—CH2—O— csoportot jelent, és Z jelentése kénatom, vagy —SO— csoport. A találmány tárgyát képező I általános képletű biológiailag aktív vegyületek a biológiailag rendkívül hatásos prosztaciklin stabilizált analogonjainak tekinthetők. A prosztaciklint 1976-ban írták le (S. Moncada et. al., Nature 263, 663). A vegyület az arachidonsav metabolizmusának egyik intermedierje, amely már nagyon kis mennyiségben rendkívül erős és értékes hatást fejt ki. A hatások közül a vérlemezke-aggregáció gátló és az értágító hatás látszik legígéretesebbnek. Ugyanis ezeken keresztül a prosztaciklin a napjainkban oly gyakori keringési rendellenesség egyes fajtái — érelmeszesedés, trombózis — megelőzésének és gyógyításának eszköze lehet. Már nagyszámú, a prosztaciklin klinikai alkalmazását ismertető szakcikk jelent meg (pl. : J. R. Vane és S. Bergström: Prostacyclin, Raven Press, New York, 1979). A prosztaciklin felhasználásának legnagyobb akadálya rendkívüli bomlékonysága. A molekula kémiailag legérzékenyebb pontja ugyan az enoléter szerkezeti rész (C5_9) — a molekula külső, vagy belső protonforrás jelenlétében gyorsan 6-oxo-PGF^-vá bomlik —, de a metabolizmusa is szokatlanul gyors. A prosztaciklint a szervezetben a prosztaglandin dehidrogenáz enzimrendszer, a C13_2o strukturális egység oxidációjával, gyorsan hatástalanítja. A prosztaciklin szabad savként nem is stabilis, a farmakológiai és klinikai vizsgálatban sóit és észtereit használják. A prosztaciklin stabilizálásának egyik módja, hogy olyan strukturális változtatást végeznek a molekulán, amely a prosztaglandin dehidrogenáz enzimrendszer hatását csökkenti. A találmány tárgyát képező új I általános képletű vegyületek a prosztaciklin molekula 13,14-es helyzetű szén-szén kettőskötése helyett kén atomot és metiléncsoportot, vagy —SO — és metilén-csoportot tartalmaznak. Mivel a dehidrogenáz enzimrendszer támadáspontja a 15-ös és 13—14-es pozíció, az itt történt módosítás miatt a molekula kevésbé tud szubsztrátuma lenni az enzim rendszernek, de még megőrzi a prosztaciklin értékes farmakológiai hatását. Az I. általános képletű vegyületek a humán vérből izolált vérlemezkékben dús plazmán 1 x 10 ~6 mol/ml ADP-vel kiváltott aggregációt Born módszerével mérve 50—100 ng/ml (IDJ0) koncentrációban gátolták, amely 1/30—1/50 PGI2 hatásnak felel meg. Nyúlvérből izolált vérlemezke dús plazmán 1 x 10-4 mol/ml ADP-t használva az 50%-os aggregációgátlás az I általános képletű vegyületek észterei esetében 1—10 [zg/ml, sói esetében 500—900 ng/ml koncentrációnál adódott. Az I általános képletű vegyületek pentobarbiturállal altatott spontán lélegző macska vérnyomására gyakorolt hatása a PGI2 ilyen hatásának mintegy 1/100-a, azaz a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása két nagyságrenddel gyengébb a természetes anyagénál. Mind az aggregációgátlás, mind a vérnyomáscsökkentő hatás dózis-hatás összefüggést mutat. Tengeri malac tracheán az I általános képletű vegyületek a PGr2-höz hasonlóan összehúzó hatást mutatnak. A hatás a PGI2-nél kb. egy nagyságrenddel gyengébb. A találmány tárgyát képező új I általános képletű vegyübteket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű 13-tia-prosztaglandin-származékokat — ahol R2, A—B, X és Y jelentése a fenti és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — kívánt esetben a megfelelő 13-oxid-szárinazékká történő oxidálás után bázis jelenlétében jódozószerrel kezeljük, majd a kapott II általános képletű 5-halogén-13-tia-prosztaciklin-származékokat — ahol R3, R2, A—B, X, Y és Z jelentése a fenti, és E jódatomot jelent — szerves vagy szervetlen bázisokkal dehidrohalogénezzük, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű 13- -tia-prosztaciklin-származékokat sóvá alakítjuk. A ciklizációs reakciót valamilyen jódozószerrel, előnyösen jóddal hajtjuk végre. A reakcióban mérsékelten erős bázist, előnyösen kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk, nem túl magas hőmérsékleten, előnyösen 0—30 °C között. Oldószerként szerves oldószereket, előnyösen diklórmetánt, alkalmazunk. A reakcióelegyből extrakcióval izolált nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk. A jóddal végzett ciklizációs reakcióban a II általános képletű új vegyületek exo-izomerje (lia) 95% feletti mennyiségben képződik, a mellette 4% alatti mennyiségben képződött endo-izomert (Ilb) nem szükséges elválasztani. A felhasznált III általános képletű vegyületek egy része a 828 925. számú belga szabadalmi leírásból ismert. Az ott nem ismertetett, Z helyén —SO— csoportot tartalmazó 13-tia-prosztaglandin-13-oxid-származékokat a Z helyén kénatomot tartalmazó ismert 13-tia-prosztaglandin-származékokból valamilyen enyhe oxidálószerrel, előnyösen nátrium-perjodáttal, vizes-alkoholos közegben, előnyösen vizes-metanolos közegben állítjuk elő. A II általános képletű 5-jód-13-tia-prosztaciklin-származékok — ahol R3, R2, A—B, X, Y és Z jelentése a fenti, és E jódatomot jelent —dehidrohalogénezését valamilyen szerves vagy szervetlen bázissal, előnyösen l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-énnel, vízmentes aprotikus oldószerben, előnyösen toluolbtin, vagy alkoholban, vagy oldószer nélkül hajtjuk végre. A dehidrohalogénezés végezhető 25—150 °C közötti hőmérsékleten. Előnyös, ha 100 °C és 120 °C között dolgozunk. A reakcióelegyből mosás, szárítás és az oldószer ledesztillálása útján izolált I általános képletű vegyület további tisztítást általában nem igényel. Ha mégis tisztítani kell, akkor a tisztítás a szabad sav kivételével oszlopkrcmatográfiásan megoldható. A leírásban, amennyiben mást nem adunk meg, farmakológiailag elfogadható kationon olyan 1, 2 vagy 3 értékű pozitív töltésű ionok egy egyenértékét értjük, amelyek az élő szervezetben a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő dózisokban nem váltanak ki nem kívánt mellékhatást. Ilyen kationok mindenekelőtt az alkálifémek ionjai, így a nátrium-, a kálium- és a lítium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
