184950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 13-oxa-prosztaciklin-származékok előállítására
3 184950 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új optikailag aktív, vagy racém 13-oxa-prosztaciklin-származékok előállítására. Az I általános képletben R1 jelentése farmakológiailag elfogadható kation, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 4—9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy halogénatommal monoszubsztituált fenil-oxi-metil-csoport, A—B jelentése —CH2—CH2—, —CH=CH— vagy —C = C------csoport, Xés Y közül az egyik hidrogénatom, vagy metilcsoport, a másik hidroxilcsoport. A találmány tárgyát képező I általános képlctü biológiailag aktív vegyületek a biológiailag rendkívül hatásos prosztaciklin stabilizált analogonjainak tekinthetők. A prosztaciklint 1976-ban írták le (S. Moncada et. al., Nature 263, 663), majd szerkezetét rövidesen tisztázták [R. A. Johason et. al., Prostaglandins, 12, 915 (1976)]. A prosztaciklin az arachidonsav metabolizmusának egyik intermedierje, amely már nagyon kis mennyiségben rendkívül erős és gyógyászatilag értékes hatást fejt ki. A hatások közül a vérlemezke-aggregáció gátló és az értágító hatás látszik legígéretesebbnek, mert ezeken keresztül a prosztaciklin a napjainkban oly gyakori keringési rendellenesség egyes fajtái —- érelmeszesedés trombózis — megelőzésének és gyógyításának eszköze lehet. Már nagyszámú, a prosztaciklin klinikai alkalmazását ismertető, szakcikk jelent meg (pl. : J. R. Vane és S. Bergström, Prostacyclin, Raven Press, New York, 1979; S. Moncada és J. R. Vane, Advances in prostaglandin and thromboxane research, Vol. 6. 43—60, Raven Press, New York, 1980). A prosztaciklin felhasználásának legnagyobb akadálya rendkívüli bomlékonysága. A vérben, testhőmérsékleten (37 °C), 2—3 perc a felezési ideje (S. Moncada és J. R. Vane, Advances in prostaglandin and thromboxane research Vol. 6. 43). Kimagasló hatáserőssége nagyon rövid időtartammal jár. A prosztaciklin molekula kémiailag legérzékenyebb pontja ugyan az enoléter szerkezeti rész (C5„9) — a molekula külső vagy belső protonforrás jelenlétében gyorsan 6-oxo-PGF2l-vá bomlik —, de a metabolizmusa is szokatlanul gyors. A prosztaciklint a szervezetben a prosztaglandin dehidrogenáz enzimrendszer, a C13_20 strukturális egység oxidációjával, gyorsan hatástalanítja. A prosztaciklin szabad savként nem is stabil, a farmakológiái és klinikai vizsgálatban sóit és észtereit használják. A prosztaciklin stabilizálásának egyik módja, hogy olyan strukturális változtatást végeznek a molekulán, amely a prosztaglandin dehidrogenáz enzimrendszer hatását csökkenti. A találmány tárgyát képező új I általános képletü vegyületek a prosztaciklin molekula 13,14-es helyzetű szén-szén kettőskötése helyett oxigénatomot és metiléncsoportot tartalmaznak. Mivel a dehidrogenáz enzimrendszer támadáspontja a 15-ös és 13—14-es pozíció, az itt történt módosítás miatt a molekula kevésbé tud szubsztrátuma lenni a prosztaciklin dehidrogenáz enzimrendszernek, de még megőrzi a prosztaciklin értékes farmakológiai hatását. Az I általános képletű vegyületek a humán vérből izolált vérlemezkékben dús plazmán 1 x 10~6 mol/ml ADP-vel kiváltott aggregációt Born módszerével mérve 20- 150 ng/ml (ID50) koncentrációban gátolták, amely 1/10—1/50 PGI2 hatásnak felel meg. Nyúlvérből izolált vérlemezke dús plazmán 1 x 10 4 tnolAnl ADP-t használva az 50%-os aggregációgátlás az J általános képletű vegyületek sói esetében 100— 1000 ng/ml koncentrációnál adódott. Az I általános képletű vegyületek csökkentik a pentobarbiturállal altatott macska systolés perifériás artériás vérnyomását. A hatás erőssége a PGI2 hatásának 1/5— 1/100-a. Az izolált nyúl tüdőartériát és az izolált tengeri malac tracheát a PGI2-höz hasonlóan, bár valamivel kisebb mértékben, mint a PGI2 összehúzzák. A fenti hatások egyértelmű dózis-hatás összefüggést mutatnak. A találmány tárgyát képező I általános képletű vegyületeket az új II általános képletű vegyiiletekből — ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, E jelentése jódatom, R2, A—B, X és Y jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben — állítjuk elő. A reakciót valamilyen szerves, vagy szervetlen bázissal — előnyösen l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-énneI -—, száraz aprotikus oldószerben — előnyösen toluolban vagy alkoholban vagy oldószer nélkül — hajtjuk végre. A reakciókat 25—150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100—120 °C között, valósítjuk meg. A reakcióelegyből mosás, szárítás és az oldószer ledeszűllálásával izolált I általános képletű termék kellő tiszteságú, további tisztítást nem igényel, de amennyiben kívánatos, oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfiával tisztítható. A II általános képletű vegyületeket a III általános képié tű új vegyületekből — ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R2, A—B, Y és X jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben — állítjuk elő úgy, hogy R3 hidrogénatom jelentése esetén a vegyületeket először észterezzük, majd jódozószerrel ciklizáljuk. A eiklizációs reakciót valamilyen jódozószerrel, előnyösen jóddal, hajtjuk végre. A reakcióban nem túl erős bázis: — előnyösen kálium-karbonátot, vagy nátrium-hidrogén-karbonátot — használunk. A reakciót nem túl magas hőmérsékleten, előnyösen 0—30 °C között végezzük. Oldószerként szerves oldószereket, előnyösen diklórmetánt vagy kloroformot alkalmazunk. A reakcióelegyből extrakcióval izolált nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk. A jóddal kivitelezett reakcióban a II általános képletű vegyületek exo-izomerje (Ha) 95% feletti mennyiségben képződik, a mellette 4% körüli mennyiségben képződött endo-izomert (Ilb) nem szükséges elválasztani. A TII általános képletű vegyületeket a IV általános képletű ismert vegyületekből — ahol R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és A—B jelentése ugyanaz, mint az I általános képletben — [Acta Chim. Acad. Sei. Hung., 102, 91. (1979)] állítjuk elő úgy, hogy az V általános képletű ismert vegyületekkel — ahol R2, X és Y jelentése a fenti — [Tetrahedron Letterns, 38 (1), 153—159. (1982)] reagál - tatjuk. A reakcióban az V általános képletű vegyületből alkálifémmel, előnyösen nátriummal, alkoholátot képezünk, amelyet valamely vízmentes oldószerben vagy ol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
