184949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-PGI2 és analógonjai előállítására
13 18494') 14 Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,24 etil-acetát 13.14- didehidro-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,42 5(Z): 0,30 etil-acetát 13.14- didehidro-20-metil-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf! 5(E): 0,40 5(Z): 0,30 etil-acetát 2.2- dimetil-13,14-didehidro-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,28 etil-acetát 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2-metiI-észter Rf: 5(E): 0,53 5(Z): 0,46 etil-acetát—aceton 1 : 1 16-(m-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2- -metil-észter Rf: 5(E): 0,53 5(Z): 0,45 etil-acetát—aceton 1:1 16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,58 5(Z): 0,46 etil-acetát—aceton 1: 1 15-epi-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,37 5(Z): 0,26 etil-acetát 15-epi-13,14-didehidro-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,40 5(Z): 0,30 etil-acetát 15-epi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2- -metil-észter Rf: 5(E): 0,53 5(Z): 0,46 etil-acetát—aceton 1 :1 15-epi-A2-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,24 etil-acetát—aceton 3 :1 15-epi-2,2-dimetil-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,36 5(Z): 0,23 etil-acetát—aceton 3 : 1 15-epi-20-metil-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,36 5(Z): 0,26 etil-acetát—aceton 3 : 1 15-epi-20-etil-4-oxo-PGI2-metiI-észter Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,25 etil-acetát—aceton 3 : 1 15-epi-13,14-didehidro-20-etil-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,40 5(Z): 0,31 etil-acetát 4-oxo-PGI2-amid Rf: 5(E): 0,30 és 5(Z): 0,19 etil-acetát—aceton 1: 1 4-oxo-PGI2-metilamid Rf: 5(E): 0,43 és 5(Z): 0,32 etil-acetát—aceton 1: 1 4-oxo-PGI2-dietilamid Rf: 5(E): 0,52 és 5(Z): 0,41 etil-acetát—aceton 1: 1 4-oxo-PGI2-ciklopentilészter Rf: 5(E): 0,44 és 5(Z): 0,30 etil-acetát—hexán 4 : 1 4-oxo-PGI2-ciklooktilészter Rf: 5(E): 0,50 és 5(Z): 0,39 etil-acetát—aceton 2: 1 20-etiI-4-oxo-PGI2-benzilészter Rf: 5(E): 0,43 és 5(Z): 0,30 etil-acetát 20-metil-4-oxo-PGI2-fenilészter Rf: 5(E): 0,38 és 5(Z): 0,19 etil-acetát—hexán 6:1 3.3- dimetil-4-oxo-PGI2-benzil-észter Rf: 5(E): 0,46 és 5(Z): 0,31 etil-acetát—aceton 2:1 4-oxo-PGI2-l 1,15-bisz(dimetil-terc-butiI-szilil)-éter Rf: 5(E): 0,45 és 5(Z): 0,33 etil-acetát—hexán 1: 1 A leírásban megadott Rf adatokat MERCK gyártmányú Kieselgel 60 ^254 jelű lapon határoztuk meg. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új 4-oxo-PGI2-származékok — ahol Q —COOR1, —CH2—OH vagy —CO—L1 általános képletű csoport, R1 hidrogénatom, egy farmakológiailag elfogadható kation, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5—8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport, L1 aminocsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó alkilamino- vagy dialkilaminocsoport, X —CH2—CH2—, —CH=CH—, — CH2—C(CH3)2— vagy —C(CH3)2—CH2— képletű csoport, A —CH=CH— vagy —C = C— képletű csoport, R2 a- vagy (j-térállású hidrogénatom, R3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoii- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkilszililcsoport, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, B metiléncsoport'vagy oxigénatom, R6 B metiléncsoport jelentése esetén egy 1—6 szénatomos alkilcsoport, B oxigénatom jelentése esetén egy adott esetben halogénatommal vagy trihalogénmetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy III általános képletű 4-oxo-PGI [-származékot — ahol Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A és B jelentése a fenti, X2 — CH2—OBJ—, —CH=CH—, —CH2—C(CH3)2— —C(CH3)2—CH2— vagy —CH2—CH—W1 általános képletű csoport, W11—4 szénatomos alkiltio- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált feniltiocsoport — oxidálunk, majd, a kapott II általános képletű 5-szubsztituált 4-oxo-PGIj-származékot —ahol Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A és B jelentése a fenti, X1 —CH2—CH2—, —CH=CH—, — CH2—C(CH3)2—, —C(CH3)2—CH2— vagy —CH2—CH—W általános képletű csoport, W 1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilszulfinilcsoport — W—H általános képletű molekula — ahol W jelentése a fenti — kihasadásával j áró eliminációs reakciónak vetjük alá, vagy b) egy IV általános képletű biciklusos laktolt — ahol R2, R3, R4, R5, R6, A és B jelentése a fenti — oldószerben, nitrogénbázis katalizátor jelenlétében egy V általános képletű szulfinil-származékkal — ahol W, X1 és Q jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott I általános képletű 4-oxo-PGI2-származékot — ahol Q, R1, L1, X, A, R2, R3, R4, R5, R6 és B jelentése a fenti — kívánt esetben hidrolízissel, sóképzéssel, acilezéssel valamely megfelelő, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk és/vagy elkülönítjük az 5E- és 5Z-izomereket egymástól. 2. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót valamely szerves vagy szervetlen per-vegyülettel hajtjuk végre valamely indifferens oldószerben —78 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy per-vegyületként m-klór-pcrbenzoesavat alkalmazunk. 4. A 2. vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót egy halogénezett szénhidrogén oldószerben hajtjuk végre. 5. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az eliminációs reakciót 80— 200 °C hőmérsékleten aprotikus poláros oldószer jelenlétében hajtjuk végre. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
