184943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-karbamidok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 184943 14 dáspontja: 94—96 °C. Ebből klórszulfonsavval szulfokloridot, op. : 193—195 °C, a szulfokloridból ammóniával szulfonamidot, op. : 196—198 °C, a szulfonamidból ciklohexilizocianáttal cím szerinti vegyületet állítunk elő, melynek olvadáspontja: 195—197 °C (hígított metanol—dioxán elegyből). Analóg módon állítható elő : N- {4-[2-(4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1 -karboxamido)-etil]-benzoI-szulfonil}-N'-4-metil-ciklohexil-karbamid olvadáspont: 199—201 °C (hígított dioxánból) N-{4-[2-(4-metil-2-oxo-3-pirrolin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-N '-butil-karbamid olvadáspont: 189—191 °C (hígított metanol—dioxán elegyből) 13. példa N - {4-[2-(2-oxo-piperidin-1 -karboxamido)-propil]-benzol-szulfonil }-N '-ciklohexil-karbamid 1,6 g 4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-propil]-benzol-szulfonamidot (op. : 165—167 °C, előállítás: 4-(2-amino-propil)-benzol-szulfonamid és 2-oxo-piperidin-l-karbonsavklorid reakciójával, mely utóbbi a 2- -oxo-piperidín-nátríum-vegyületéből és foszgénből nyerhető) 100 ml acetonban 2 g őrölt kálium-karbonáttal több órán keresztül visszafolyató hűtő alatt, forrás közben kevertetünk. Ezután 0,6 g ciklohexilizocianátot adunk hozzá és további 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Végül az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és sósavval kezeljük, leszűrjük és hígított ammóniából kicsapjuk. A kapott cím szerinti vegyületet hígított etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 176—177 °C. 14. példa N-{4-(2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfoniI}-N'-ciklohexiI-karbamid 1,2 g N-{4-[2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-tiokarbamidot (op. : 179— 181 °C, előállítás: 4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonamid és ciklohexil-mustárolaj reakciójával acetonban kálium-karbonát jelenlétében} 75 ml acetonban és 10 ml vízben oldunk. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 0,1 g nátrium-nitrit 5 ml vízben képzett oldatát csepegtetjük, majd 0,8 ml 5 n ecetsavat csepegtetünk hozzá és 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Végül acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a terméket leszűrjük és hígított ammóniából kicsapjuk. A hígított acetonból átkristályosított cím szerinti vegyidet olvadáspontja: 176— 178 °C és a 8. példa szerinti előállított termékhez viszonyítva eltérést nem mutat. 15. példa N-{4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-karbamid 0,5 g N-{4-[2-(4-metiI-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etii]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-izokarbamid-metilétert, op. : 138—140 °C, előállítás : N-{4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-cik!ohexil-tiokarbamid metanol jelenlétében higanyoxiddal végrehajtott kéntelenítésével, 5 ml dioxánban oldunk és 2 ml koncentrált sósavval rövid ideig gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, leszűrjük, hígított ammóniából kicsapjuk és hígított acetonból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja : 176—-178 °C és nem különbözik a 8. példa szerint előállított vegyülettől. 16. példa N-{4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etilj-benzol-szulfonil }-N '-ciklohexil-karbamid 0,5 g N-{4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexiI-izotiokarbamid-metilétert (op.: 167—169 °C), előállítás: N-{4-[2-(4- -metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-tiokarbamid metilezésével raetil-jodiddal, 30 ml tetrahidro-furánban 2 ml 2 n nátrium-hidroxiddal elegyítünk és néhány percen át gőzfürdőn melegítjük. Végül vízzel hígítjuk, a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és hígított sósavval megsavanyítjuk. A leszűrt terméket hígított ammóniából kicsapjuk és hígított acetonból átkristályosítjuk. A keletkezett cím szerinti termék olvadáspontja: 175—177 °C, és nem különbözik a 8. példa szerint előállított vegyülettől. Analóg módon nátronlúggal kezelve l-{4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l -karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil }-3-cikIohexil-parabánsavból {előállítva ciklohexil-parabánsavból és 4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etiI]-benzoI-szulfokloridból} kapjuk az N-{4-[2-(4- -metil-2-oxo-piperidin-1 -karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-karbamidot, melynek olvadáspontja 175—177 °C. Analóg módon nátronlúggal kezelve N-{4-[2-(4-metíl-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-klór-formamidinből, előállítva N-{4-[2- -(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-tiokarbamidból (14. példa) foszgénnel, kapjuk az N-{4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-karboxamido)-etil]-benzol-szuífonii}-N'-ciklohexil-karbamidot, melynek olvadáspontja 175—177 °C. 17. példa N- {4-[2-(4-metil-2-oxo-piperidin-l -karboxamido)-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-karbamid 1,6 g N-{4-[2-amino-etil]-benzol-szulfonil}-N'-ciklohexil-karbamidot 0,2 g nátrium-hidroxiddal 10 ml vízben és 50 ml acetonban oldatba viszünk. Ehhez az oldathoz keverés és jéghűtés közben 0,85 g 4-metil-2-oxo-piperidin-l-karbonsavklorid (előállítás : 4-metil-2-oxo-piperidin-nátrium-vegyületét foszgénnel reagáltatjuk) 20 ml acetonos oldatát csepegtetjük és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, megsavanyitjuk, leszűrjük, a terméket hígított ammóniából kicsapjuk és hígított acetonból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja 177—178 °C és azonos a 8. példa szerint előállított termékkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
