184926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karba-plrosztaciklinszármazékok előállítására
15 184926 16 meg, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 22 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel 20 órán át 25 -°C-on keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel először 122 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-4-fIuor-3a-hidroxi-l-oktenii]-biciklo[3,3,0]-oktan-3-iliden}-pentánsavat, valamint polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 208 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3600, 3440 (széles), 2945, 2860, 1713, 976/cm. A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 3a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- [(E)-(4RS)-4-fluor-3-oxo-l-oktenil]-biciklo[3,3,0joktán Az la kiviteli példában leírtak analógiájára az 1 q hivatkozási példában leírt módon előállított aldehid 765 mg-jából és 665 mg 3-fluor-2-oxoheptán-foszfonsav-dimetilészterből színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 620 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum : 2945, 2860, 1715, 1670, 1630, 1276, 979, 948/cm. 3b (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- [(E)-(4RS)-4-fluor-3«-hidroxi-l-oklenil]-biciklo[3,3,0]-oktán Az 1 b kiviteli példában leírtak analógiájára a 3a kiviteli példa szerint előállított keton 410 mg-jából és 230 mg nátriumbórhidridből színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 146 mg-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum : 3600, 3410 (széles), 2945, 2865, 1715, 1604, 1590, 1278, 974, 948/cm. 3c (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-fluor-3a-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0joktán Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 3b kiviteli példa szerint előállított a-alkohol 525 mg-jából és 340 mg káliumkarbonátból olaj alakjában a cím szerinti vegyület 490mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2950, 2865, 976, 948/cm. 3d (1 R,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-4-fluor-3a-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]-oktan-3-on Az 1 d kiviteli példában leírtak analógiájára a 3c kiviteli példában leírt módon előállított diói 470 mg-jából olaj alakjában 285 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Infravörös spektrum : 3600, 3420 (széles), 2945, 2865/ 1740, 975/cm. 3c (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)(4RS)-4-fluor-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 - -biciklo[3,3,0]oktan-3-on Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 3d kiviteli példa szerinti módon előállított keton 285 mg-jából a bisz-tetrahidropiraniléter 470 mg-ját nyerjük (nyerstermék), amely további tisztítás nélkül felhasználható a Wittig-féle reakcióhoz. Infravörös spektrum: 2960, 2860, 1740, 975/cm. 4. példa 36 ml 1,04 mólos, DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metiiid-oldathoz 15 °C-on argongáz alatt 9,2 g 4- -karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromid 20 ml abszolút DMSO-val készült oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A piros színű ilid-oldathoz 10 ml DMSO-ban oldott 1,45 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-4,4- -metifén-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 45 °C-on keverjük. Azelegyet jeges vízbe öntjük, 10%-os citromsavoldattal pH=5-re savanyítjuk meg, és háromszor metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék' kovasavgélen 3 : 2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálásával az olsfinezett termék 1,38 g-ját kapjuk, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel keverünk. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel először 210 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-4,4-metiIén-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-í -3-ilidén}-pentánsavat, valamint polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 295 ng-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3600, 3450 (széles, 2945, 2865, 1712, 976/cm. A fenti cím szerinti vegyület előállítására szolgáló kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 4a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- [(E)-4,4-metilén-3-oxo-l-oktenil]-biciklo[3,3,0joktán Az la kiviteli példában leírttal analóg módon az 1 g hivatkozási példa szerint előállított aldehid 1,48 g-jából és 1,3 g 3,3-metilén-2-oxo-heptánfoszfonsav-dimetilészterbol színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 1,55 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 2940, 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 978/cm. 4b (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6- [(E)-3a-hidroxi-4,4-metilén-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktán Az íb kiviteli példában leírtak analógiájára a 4a kiviteli példa szerint előállított keton 1,45 g-jából és 850 mg nátriumhidridből színtelen olaj alakjában 510 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2945, 2860, 1715, 1603, 1590, 1277, 973, 948/cm. 4c (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-4,4-metilén-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktán Az le példában leírtak analógiájára a 4b kiviteli példa szerint előállított a-alkohol 490 mg-jából és 320 mg káliumkarbonátból színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 470 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum : 3600, 3400 (széles), 2940, 2860, 976/cm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
