184918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-illetve 7-helyzetben szubsztituált PGF2-alfa--származékok egymás melletti előállítására
9 184918 10 4- és 7-H idroxi-PGF^-metilészter 15,9 mg szeléndioxidot feloldunk 4,10 ml 30%-os hidrogénperoxidban és a kapott oldathoz hozzáadunk 1 ml tetrahidropiránban oldott 1,18 g PGF^-metilésztert. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, 15 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, végül bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon 4: 1 arányú etilacetát-aceton eleggyel kromatografáljuk. így 430 mg (34,2%) 7-hidroxi-PGF2a-metilésztert és 129 mg (16,3%) 4-hidroxi-PGF2a-metilésztert kapunk. A termékek fizikai állandói megegyeznek a 3. példában közöltekkel. 10. példa 11. példa 7-Hidroxi-PGF2a-nátriumsó 85,2 mg (0,24 mM) 7-hidroxi-PGF2ct-t feloldunk 500 |xl vízmentes metanolban és hozzáadunk 240 p.1 (0,24 mM) 1 mM/liter koncentrációjú metanolos nátrium-hidroxidoldatot. A reakcióelegyet bepároljuk. 94,1 mg (100%) cím szerinti sót kapunk fehér por formájában. Rf=0,31 (20 : 20 : 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel). 12. példa 4-H id ro xi-PGF^-nátriumsó A 11. példában megadottakat azonos mennyiségű 4-hidroxi-PGF^-val megismételjük. 94,1 mg (100 mg) 4-hidroxi-PGF2a-nátriumsót kapunk. Rf=0,25 (20 : 20 : 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel). 13. példa 7-Hidroxi-PGF^-ammóniumsó 95,2 mg (0,25 mM) 7-hidroxi-PGF^-t 1 ml metanolban oldunk, majd 0,25 mól ammónia gázt vezetünk bele +5—0 °C-on. Ezt követően az oldatot bepároljuk. A cím szerinti sót 96,8 mg (100%) fehér maradékként kapjuk. Rf=0,31 (20:20:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel). 14. példa 4-Hidroxi-PGF2ct-ammóniumsó A 13. példában megadottakat azonos mennyiségű 4-hidroxi-PGF2a-val megismételjük. 96,8 mg (100%) cím szerinti sót kapunk. Rf=0,25 (20: 20: 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel). 7-Hidroxi-PGF^-tetrabutil-ammóniumsó All. példában megadottal szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy metanolos nátrium-hidroxid-oldat helyett 240 (il 1 mM koncentrációjú metanolos tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot alkalmazunk. 146,8 mg (100%) cím szerinti sót kapunk. Rf=0,31 (20: 20: 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel). 15. példa 16. példa 4-Hidroxi-PGF2a-tetrabutil-ammóniumsó A 15. példában megadottakat azonos mennyiségű 4-hidroxi-PGF2tt-val megismételjük. 146,8 mg (100%) cím szerinti sót kapunk. Rf—0,25 (20: 20:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I és II általános képletű új, szubsztituált PGF2o,-származékok —- ahol R hidrogénatom, alkálifém kation, adott esetben 1—4 azonos vagy különböző 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammónium kation vagy egy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R1 hidrogénatom vagy egy 1—4 szénatomos talkanoilcsoport, R2 és R8 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, benzoilcsoport vagy egy tri-(l—4 szénatomos)-alkili-szilil-csoport, R4 hidroxilcsoport, halogénatom, metánszulfoniloxivagy toluolszulfoniloxi-csoport, vagy R1 és R4 együttesen egy -—C(l—4 szénatomos alkil)2- —O-csoportot is alkothat, R5 hidroxilcsoport, halogénatom, metánszulfoniloxivagy toluolszulfoniloxi-csoport és a ~ kötésvonal a- vagy p-térállást jelöl — egymás melletti előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű prosztaglandin-F2a-származékot — ahol R, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott -----1-4 oxidációs számú szelén-vegyületekkel hidroxilezünk kívánt esetben hidrogén-peroxid jelenlétében, majd a kapott I és II általános képletű új, szubsztituált PGF^-származék izomerelegyet — ahol R, R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, R4 és R5 pedig hidroxilcsoportot jelent — kívánt esetben halogénezéssel, hidrolízissel, acilezéssel, átacetálozással vagy sóképzéssel az I és II általános képlet fogalmi körébe tartozó valamely megfelelő vegyületté alakítjuk és/vagy az I és II általános képletű izomereket kívánt esetben egymástól elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidroxilezést hidrogén-peroxid jelenlétében hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidroxilezést hidrogén-peroxid alkalmazása nélkül hajtjuk végre. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidroxile-5 IC 15 2C 25 3C 35 4C 45 5C 55 60 65 6
