184918. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-illetve 7-helyzetben szubsztituált PGF2-alfa--származékok egymás melletti előállítására
5 184918 6 9,11,15-TriacetiM- és 7-hidroxi-PGF2a-metilészter 4,67 g (9,41 mM) 9,1 l,15-triacetil-PGF2o,-metilésztert feloldunk 1,5 ml száraz tercier butanolban. Az oldatot felforraljuk, majd hozzáadunk 2,436 g (18,9 mM) szelénessavat. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszahűtjük és 3 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk hozzá és 30 percig kevertetjük. Az elegyet 4 x 30 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, telített sóoldattal kirázzuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (súlya : 470 mg) szilikagél oszlopon benzol : etilacetát 2: 1 oldószerelegyben kromatografáljuk. A fenti oldószerelegyben a 0,2 és 0,15 Rf értéknek megfelelő frakciókat gyűjtjük. A 0,2 Rf értéknél jelentkező 9,ll,15-triacetil-7-hidroxi-PGF2ametilészter súlya: 685,7 mg (14,3%). A 0,15 Rf értéknél jelentkező 9,lI,15-triacetil-4-hidroxi-PGF2o,-metilészter súlya: 1,73 g (36,4%). Analitikai adatok : Rf: benzol : etilacetát 2 : 1 futtatóban szilikagél G lapon : 0,2 illetve 0,15 (benzol : dioxán : ecetsav 3 : 10 : 1 futtatóban szilikagél G lapon) 0,51. NMR (8): 5,5—5,75 (m, 4H, olefin protonok), 5,2 (q, 14) CffOHc), 4,95 (m, 1H, CHOHc), 4—4,5 (m, 2H, CHOH), 3,65 (s, 3H, CH3O), 2,05 (s, 6H, CH3CO), 0,95 (t, 3H, CH2CH3). 1. példa 2. példa 4- és 7-Hidroxi-ll,15-diacetil-PGF2t(-menlés2ter 6,18 g (12 mM) 11,15-diacetil-PGF2l-metilésztert feloldunk 50 ml száraz dioxánban. Az oldathoz hozzáadunk 2,66 g (24 mM) szeléndioxidot. A szuszpenziós elegyet 100—101 °C-os fürdőn tartjuk 20 percen keresztül, majd a reakcióelegyet visszahűtjük, hozzáadunk 20 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és az elegyet további 30 percig kevertetjük. Az elegyet 6 x 30 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk benzol : etilacetát 1: 1 folyadékeleggyel. Az etilacetát : benzol 2 : 1 elegyben 0,43 és 0,35 Rf értéknek megfelelő frakciókat gyűjtjük és bepároljuk. A 0,43 Rf értéknek megfelelő frakció a 7-hidroxi-ll,- 15-diaceti!-PGF2lI-metilészter, melynek súlya: 2,01 g (30,1%). A 0,35 Rf értéknek megfelelő frakció a 4-hidroxi-ll,- 15-diacetil-PGF^-metilészter súlya: 678 mg (10,4%). Analitikai adatok : NMR (CDClj, 8) 5,5—5,8 (m, 4H, olefin protonok), 4,85—5,15 (m, 1H, CHOAc), 5,2—5,45 (m, 1H, C770Ac), 4,0—4,5 (m, 2H, CHOH), 3,65 (s, 3H, OC773), 2,05 (s, 6H, CH3CO), 0,95 (t, 3H, CH2C773). Vékonyrétegkromatográfia : etilacetát : benzol 2:1 futtatóelegyben Merck szilikagél G laponta Rf=0,35, illetve 0,43. 4- és 7-Hidroxi-PGF2a-metilészter 507,5 mg (1,4 mM) PGF^-metilésztert feloldunk 5 ml száraz dioxánban. Az oldatot 100 °C-os fürdőn felmelegítjük, 311 mg (2,8 mM) szeléndioxidot mérünk az oldathoz, majd a szuszpenziós elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután visszahűtjük és 5 ml 2,5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet 6 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon aceton : etilacetát 1 : 4eleggyel kromatografáljuk. Az aceton : etilacetát analitikai futtatóelegyben a vékonyrétegkromatográfia szerint 0,42 Rf értéknél jelentkező frakciókat összegyűjtjük. Ez a frakció a 7-hidroxi-PGF^-metilésztert tartalmazza. Súlya: 250 mg (46,7%). A fenti analitikai rendszerben 0,31 Rf értéknél jelentkező frakciókat szintén összegyűjtjük. Ez a termék a 4-hidroxi-PGF2a-metilészternek felel meg. Bepárlás után súlya : 166,3 mg (30,9%). Analitikai adatok : Vékonyrétegkromatográfia (Merck szilikagél G lapon), benzol : dioxán : ecetsav 20 : 20 : 1 futtató rendszerben Rf=0,495, illetve 0,485. Aceton : etilacetát 1 : 4 futtatórendszerben Rf=0,42, illetve 0,3. NMR (CDCI3 ; 8): 5,45—5,7 (m, 4H, olefin protonok), 4,0—4,8 (m, 4H, CT/OH protonok), 3,65 (s, 3H, CH3O). 3. példa 4. példa A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a ll,15-diacetil-PGF2a-metilészter helyett 1 l,15-dibenzoil-PGF2a-metiIésztert visszük reakcióba, így 1,753 g (34%) 7-hidroxi-ll,15-dibenzoil-PGF2o,-metilésztert és 0,528 g ( 10,1 %>) 4-hidroxi-ll,15-dibenzoil-PGF2a-metilészlert kapunk. Rf=0,41, illetve 0,36 (1 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel). 5. példa 4- és 7-Hidroxi-ll,15-bisztetrahidropiranil-PGF2a-metilészter Mindenben a 2. példában megadottak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 12 mM 1 FlS-bisztetrahidropiranil-PGF^-metilésztert veszünk, így 1,566 g (27,1%) 7-hidroxi-ll,15-bisztetrahidropiranil-PGF^-metilésztert és 0,508 g 4-hidroxi-ll,15-bisztetrahidropiranil-PGF2a-metiIésztert kapunk. Rf=0,61, illetve 0,60 (2: 1 arányú etilacetát-benzol eleggyel). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
