184917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyzetben szubsztituált PGI 2-származékok előállítására
9 184917 10 szemikarbazid-hidroklorid 2 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on keverjük, majd lehűtjük, 30 ml éterrel hígítjuk, 10 ml vízzel kirázzuk, az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (s=80,5 mg) benzol : etilacetát=4 : 1 eleggyel szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A frakciókat vékonyrétegkromatográfia segítségével analizáljuk (benzol : éti lacetát 3: 1 futtatóelegy ; a lapot foszformolibdénsav reagenssel hívjuk elő) a 0,28 és 0,34 Rf értékű termékfoltnak megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, így 43 mg (55%) cím szerinti vegyületet kapunk. Analitikai jellemzők : Vékonyrétegkromatográfia : Merck szilikagél G lapon benzol : etilacetát=3 : 1 futtató elegyben az Rf értéke 0,28 és 0,34. 13. példa 7-Oxo-ll,15-diacetil-PGI2-metilészter-N,N-dimetilhidrazon All. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy szemikarbazid-hidroklorid helyett 17,37 mg (0,18 mM) N,N-dimetiIhidrazin-hidrokloridot alkalmazunk. így 36,7 mg (58%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rf=0,07 (3: 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel Merck szilikagél „G” lapon). 14. példa 7-Oxo-11,15-bisz(dimetil-terc-butiI-szilil)-PG I2- -metilészter 38 mg (0,1 mM) 7-oxo-PGI2-metiIésztert oldunk 1 ml vízmentes dimetilformamidban. Hozzáadunk 68 mg (1 mM) imidazolt és 60,2 mg (0,4 mM) dimetil-terc-butil-klórszilánt és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 20 ml 1 : 1 arányú éter-petroléter elegyet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, 5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. Bepárlási maradék gyanánt 46,4 mg (94%) cím szerinti vegyületet kapunk. Rj=0,75 (2: 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel). 15. példa 7-(Metoxi-imino)-l 1,15-diacetil-PGI2-metilészter Mindenben all. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy szemikarbazid-hidroklorid helyett 17,8 mg (0,18 mM) O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazunk. így 41,2 mg (56%) cím szerinti vegyületet kapunk. 1 Rf=0,05 (3 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel). A fentiekben megadottak szerint állítjuk elő a 7-imino-ll,15-diaceti!-PGI2-metilésztert is. Rf=0,l és 0,06 a fenti futtatószerrel. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 7-helyzetben szubsz- 10 tituált, új PGI2-származékok — ahol R hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifém kation, R* és R2 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, tetrahidropiranil-csoport vagy 15 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkilszilil-csoport, R4 3—7 szénatomos alkilcsoport, Y és Z közül az egyik hidrogénatom, és akkor a másik hidroxilcsoport, halogénatom, 1—4 szénatomos 20 alkoxicsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó 1-alkoxialkilcsoport, vagy Y és Z együttesen egy metoxiimino-csoportot, egy hidroxiimino-csoportot, egy =N—NH—CO—NH2 vagy =N—N(CH3)2 képletű csoportot jelent 25 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 5-halogén-PGI,-származékot — ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti, R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, Y és Z jelentése megegyezik a fentiekben megadottal azzal a kiegészítéssel, hogy Y és Z 30 együttesen egy oxocsoportot is jelenthet, és X egy fluortól eltérő halogénatom — bázissal dehidrohalogénezünk, majd a kapott 7-oxo-PGI2-származékot hidroxilaminnal, O-metil-hidroxilaminnai, szemikarbazinnal vagy N,N- 35 -dimetil-hidrazinnal reagáltatjuk, és/vagy a kapott, és Y és Z helyén valamely, a tárgyi korszerinti csoportot tartalmazó I általános képletű 7-helyzetben szubsztituált PGI2-származékokat kívánt esetben észterhidrolízissel, sóképzéssel vagy az R1 és/vagy R2 védőcsoport bevitelé-40 vei valamely más, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a dehidrohalogénezési reakcióban bázisként l,5-diazabicik!o[3,4,0]non-5-ént alkalma-45 zunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a dehidrohalogénezési reakcióban bázisként trietilamint alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód- 50 ja, azzal jellemezve, hogy a dehidrohalogénezési reakcióban bázisként nátrium-etilátot alkalmazunk. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 7-hidroxi-ll,15-diacetil-PGI2-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-bróm-7-55 -hidroxi-ll.lS-diacetil-PGIj-metilészterből indulunk ki. 6. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 7-klór-PGI2-meti!észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-bróm-7-klór-PGI1-metilészterből indulunk ki. rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2035.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató 6
