184914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirobenzofuranonok és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 184914 24 A kiváló kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 106 mg 5-karbamoil-spiro[benzo(b)furán-2(3H),l'-ciklopropán]-3-ont kapunk, amely 243—244 °C-on olvad. Analízis: CnH903N képlet alapján Számított : C 65,02% ; H 4,46% ; N 6,89% ; Talált : C 65,19% ; H 4,39% ; N 6,78%. 18. példa 7-karboxispiro[benzo(b)furán-2(3H), 1 '-ciklopropánj-3-on 86 mg 7-acetilspiro[benzo(b)furán-2(3H),l'-ciklopropán]-3-ont a 7. példában leírt módon reagáltatunk. A terméket etanolból átkristályosítjuk és így 7-karboxispiro[benzo(b)furán-2(3H), 1 '-ciklopropán]-3-ont kapunk színtelen tűk formájában. Op. : 259—262 °C (bomlik). 183 °C-on szublimál. IR^Í cm*1: 1730 (COOH), 1680 (CO), NMR (CDjOD) : 1,67 (2 H, t, J=3 Hz, CH2), 1,93 (2 H, t, J—3 Hz, CH2), 7,37 (1H, t, J=8 Hz, 5-aromás H), 8,02 (1 H, dd, J=2 Hz, 4- vagy 6-aromás H), 8,40 (1 H, dd, J = 2 Jz, 8 Hz, 4- vagy 6-aromás H). Analízis : CuH804 képlet alapján Számított : C 64,70% ; H 3,95% ; Talált : C 64,53% ; H 4,00%. 19. példa 5-etoxikarbonilspiro[bénzo(b)furán-2(3H), 1 '-ciklopropán]-3-on 5,1 g 5-karboxispiro[benzo(b)furán-2(3H),l '-ciklopropán]-3-on és 4,32 g káliumkarbonát 25 ml N,N-dimetilformamiddal készített kevert elegyéhez 5 ml dietilszulfátot csepegtetünk. A reakcióelegyet fél óráig melegítjük 60 °C-on, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük. Az elkülönített kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 5,3 g 5-etoxikarbonilspiro[benzo(b)furán-2(3H),l'-ciklopropán]-3-ont kapunk színtelen tűk formájában. Op. : 97—98 °C. Analízis: C13H1204 képlet alapján. Számított : C 67,23% ; H 5,21% ; Talált: C 67,40%; H 5,24%. A kiszerelt készítmények előállítási példái: Ha a találmány szerint előállított vegyületet fekélyellenes szerként kívánjuk felhasználni, példaképpen az alábbi kiszerelési formákat említhetjük meg : 1. Tabletta 1. 5-Karboxispiro[benzo(b)furán-2-(3H),l '-ciklopropán]-3-on 50 g 2. Laktóz 50 g 3. Kukoricakeményítő 29 g 4. Magnéziumsztearát 1 g 1000 tabletta 130 g. Az 1. és 2. komponenst és 17 g kukoricakeményítőt 7 g kukoricakeményítőből készített pasztával együtt granulálunk. Ehhez a granulátumhoz 5 g kukoricakeményítőt és 4-es számú komponenst adagolunk. Azelegyet tablettázóval 1000 7 mm átmérőjű, egyenként 50 mg 1. számú hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. 2. Kapszula 1. 5-Bisz-(fí-hidroxietil)-aminospiro[benzo(b)furán-2(3H), 1 '-ciklopropán]-3-on 50 g 2. Laktóz 100 g 3. Cellulóz finom por 45 g 4, Magnéziumsztearát 5 g 1000 kapszula 200 g. Valamennyi komponenst összekeverünk és 1000 kapszulába töltünk. (3-as számú zselatinkapszula) (Japán Pharmacopoeia 8. kiadás) és 50 mg 1-es számú hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletü spirobenzofuranonok — ahol az A gyűrű legalább egy karboxilcsoporttal karbamoil-, (2—6 szénatomos alkoxikarbonil, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-(l—4 szénatomos )-alkil-karbamoil-, ureido-, (1—4 szénatomos)-alkilureido-, (1—4 szénatomos)-alkiltiureido-, (1—4 szénatomos)-alkiltio-, (1—4 szénatomos)-alkilszulfiniI-, (1—4 szénatomos)-alkilszulfonil-, mono- vagy bisz(ß-hidroxietil)-amino-, N-(l,4 szénatomos)-alkilpirrolidinil-(l—4 szénatomos)-alkilkarbamoil-, aminometil-, ciano- vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzolgyűrűt jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletü vegyületet — ahol az A gyűrű jelentése a fenti — dekarboxilezünk, vagy b) valamely (III) általános képletü vegyületet — ahol a B gyűrű legalább egy aminocsoporttal, acetilcsoporttal, karboxil-, (1—4 szénatomos)-alkiltio- vagy ciánocsoporttal helyettesített benzolgyűrű — alkilezünk, hidrolizálunk, észterezünk, oxidálunk, aminnal kondenzáljuk, hipohalogeniddel, ciánsav-, illetve izociánsav-észterrel, tiociánsav vagy izotiociánsavészterrel reagáltatunk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet, ahol az A gyűrű jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé szereljük ki. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 5- vagy 7- helyzetben 1, igénypont szerint szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó vegyületet használunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy karboxil-1-1—4 szénatomos alkilszulfonil, vagy mono- vagy bisz(ß-hidroxieti!)-aminocsoporttal szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó hatóanyagot használunk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy karboxil- vagy metilszulfonilcsoporttal szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó hatóanyagot használunk. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 5-bisz(ß-hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
