184892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- [3- (4-dihidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido - 3-tiometil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
9 184892 A VI általános képletű kiindulási vegyület szintézisét szintén a 2 924 948 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat írja le. A cefalosporin-antibiotikumokat 1 széles körben használják olyan betegségek kezelésére, amelyeket a patogén baktériumok emberekben és állatokban idéznek elő, és különösen az egyéb antibiotikumokkal, például penicillin vegyületekkel szemben rezisztens baktériumok által okozott betegségek kezelésére ; e vegyületek a penicillinérzékeny betegek kezelésére alkalmazhatók. Számos esetben kívánatos olyan cefalosporin-antibiotikumot alkalmazni, amely mind Gram-pozitív, mind Gramnegatív mikroorganizmusokkal szemben hatásos, és a széles hatásspektrum cefalosporin-antibiotikumok különféle típusainak kidolgozására kiterjedt kutatások irányulnak. Ezekben a vizsgálatokban kiderült, hegy nehéz olyan cefalosporin-antibiotikumokat találni, amelyek széles hatásspektrumukon kívül még a Pseudomonas aeruginosa különféle törzseivel szemben is nagyon hatékonyak. Megkísérelték ugyan, hogy a penicillinek terén végzett kutatásoknak megfelelően oc-aminobenzil-cefalosporinok acilezésével Pseudomonas ellen alkalmazható cefalosporinokat állítsanak elő, de ezek a vegyületek rendszerint kevésbé hatékonyaknak bizonyultak. Ezért továbbra is megmarad az olyan új cefalosporinok kutatásának igénye, amelyek széles hatásspektrumukon kívül Pseudomonas aeruginosa legkülönfélébb törzseivel szemben fokozottan hatékonyak. Míg — amint már említettük — a múltban és a jelenben is az a-amino-benzilszármazékok acilvegyüleíeit általánosan és mélyrehatóan kutatják, addig csak kevés tudomásunk van olyan származékokról, amelyekben ureido-híd (—NHCONH—) köt egy heterociklusos rendszert az a-amino-benzil-cefalosporinok a-benzilszénatomjához. Csupán a 2 710 979 számú és a 2 650 826 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratok írnak le olyan cefalosporinokat, amelyekben piridinek, illetve kondenzált piridinek az említett módon kapcsolódnak a cefalosporin vázhoz. Ezeknek a vegyületeknek azonban Pseudomonas ellen nincs kielégítő hatásuk. Ezzel szemben most azt találtuk, hogy egyes találmány szerinti vegyületek antibiotikus hatásosságuk tekintetében széles hatásspektrumot mutatnak, és ugyanakkor Pseudomonas törzsekkel szemben szokatlanul erősen hatékonyak. Ez a nagy hatásosság számos ß-laktamázt termelő Gram-negatív törzsre is kiterjed, mert ezek a vegyületek egész sor Gram-negatív mikroorganizmus által termelt ß-laktamäzzal szemben nagyon ellenállóak. Azonkívül a találmány szerinti vegyületek nagyon jól elviselhetők, ezért az emberi és állatorvosi gyakorlatban helyi és szisztémás fertőzések megelőzésére és gyógyszeres kezelésére jól használhatók. A találmány szerinti vegyületekkel meggátolható, illetve meggyógyítható betegségek közül példaképpen megemlítjük a légutak, a garat és a húgyutak betegségeit ; a vegyületek különösen garathurut, tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, vesegyulladás, középfül gyulladás, hólyaghurut, szívbelhártya gyulladás, hörghurut, ízületi gyulladás és általános szisztémás fertőzések ellen hatásosak. Ezenkívül ezeket a vegyületeket szervetlen vagy szerves anyagok konzerválására, különösen olyan szerves anyagok, mint a polimerek, kenőanyagok, festékek, rostok, bőr, papír és fa, valamint élelmiszerek tartósítására lehet használni. Ezt a célt — amint már említettük — azáltal lehet elírni, hogy az I általános képletű vegyületek mind in vitro, mind in vivo a káros mikroorganizmusokkal, különösen Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen nagyon erős hatékonyságúalc és ugyanakkor széles hatásspektrumukkal tűnnek ki. Ezekkel a cefalosporin-származékokkal például a következő kórokozók vagy több ilyen kórokozó által okozott lokális és/vagy szisztémiás megbetegedések kezelhetők és/vagy meggátolhatok : -Micrccoccaceae, így Staphylococcusok, Lactobacteriaceae, így Streptococcusok, Neisseriaceae, így Neisseriák, Corynebacteriaceae, így Corynebacíériumok, Enterobacteriaceae, így a coli-csoportba tartozó Eschcrichiae-baktériumok, Klebsiella-baktériumok, így K. pneumoniae, a Proteuscsoportba tartozó Proteae-baktériumok, így Proteus vulgaris, Salmonelia-baktériumok, így S. thyphimurium, Shigella-baktériumok, így Shigella dysenteriae, Pseudomonas-baktériumok, így Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas-baktériumok, így az Aeromonas liquefaciens, Spirillaceae, így Vibrio-baktériumok, például Vibrio cholerae, Parvobacteriaceae vagy Brucellaceae, így Pasteurellabaktériumok, Brucella-baktériumok, így Brucella abortus, Haemophilus-baktériumok, így Haemophilus influenzae, Bordetella-baktériumok, így Bordetella pertussis, Moraxella-baktériumok, így Moraxella lacunata, Bacteroidaceae, így Bacteroides-baktériumok, Fusiforme-bakíériumok, így Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-baktériumok, így Sphaerophorus necrophorus, Bacillaceae, így aerob spóraképzők, például Bacillus anthracis, anaerob spóraképző Chlostridiák, például Chlostridium perfringens, Spirochaetaceae, így Borella-baktériumok, Treponema-baktériumok, így Treponema pallidum, Leptospira-baktériumok, így Leptospira interrogans. A kórokozóknak ezt a felsorolását csak példaszerűnek és semmi esetre sem kizárólagosnak kell tekinteni. A következő I. táblázatban a találmány szerinti néhány típusos, különösen jó hatású vegyületet sorolunk fel (E hidrogénatom). Az I. táblázat vegyületeinek akut toxieitását fehér laboratóriumi egerekben perorális és szubkután alkalmazott növekvő adagmennyiségekkel határoztuk meg. LDJ0-ként azt az adagmennyiséget tekintettük, amelyek beadásának hatására a kísérleti állatok 50%-a 8 napon belül elpusztult. A felsorolt összes vegyület LD50 értéke perorális beadás esetén 4 g/kg-nál nagyobb és szubkután beadás esetén 2 g/kg-nál nagyobb volt, azaz 2 g/kg mennyiség beadására egyetlen állat sem pusztult el, tehát ezek a vegyületek a gyakorlat számára nem toxikusak. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
