184892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- [3- (4-dihidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-acetamido - 3-tiometil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
184892 24 (LGK) foglaltuk össze. A vegyületek számozása ugyanaz, mint az I. táblázatban. Összehasonlítási vegyületekként két, a kereskedelemben kapható, szokásos használt cefalosporint alkalmaztunk. Amint a táblázatból látható, a találmány szerinti felsorolt vegyületek hatásossága a típusos Gram-negatív kórházi kórokozókkal szemben határozottan jobb, mint az összehasonlításra használt antibiotikumoké, és ugyanakkor a típusos Gram-negatív kórházi kórokozókkal szembeni hatásosságukat is megtartják. Hangsúlyoznunk kell Pseudomonas törzsekkel szemben tapasztalt jó hatásosságukat. A találmány szerinti vegyületek egy sorát egerek kísérleti fertőzése útján in vivo is vizsgáltuk. Patogén baktériumokként Escherichia coli ATCC 11 775 és Pseudomonas aeruginosa BC 19 törzseket alkalmaztunk. 5% mucínt tartalmazó 0,2 ml baktérium-szuszpenzióval intraperitoneálisan fertőztük az állatokat. Ez állatonként mintegy 1,4x10® Escherichia coli és mintegy 1,3 x 106 Pseudomonas sejtnek felel meg. NMRI törzsbeli nőstény egerek 10 állatból álló csoportjait használtuk a kísérletekben ; ezek közül két csoport kezeletlenül maradt, a többi csoportot az egyes cefalosporinok különféle adagjaival az ED50 (az az adag, amelynél az állatok 50%-a életben marad) meghatározására szubkután kezeltük. Az Escherichia coli fertőzés esetén a fertőzés után egy órával egyszer kezeltük az állatokat. A Pseudomonas fertőzés esetén 1, 3, 5 órával a fertőzés után háromszor kezeltük az állatokat. A megfigyelés időtartama mindkét esetben 7 nap volt. Ezeknek a találmány szerinti cefalosporinok jellegzetes képviselőivel végzett kísérleteknek eredményeit a III. táblázatban foglaltuk össze. 23 III. táblázat Egerekben meghatározott in vivo hatásosság a) Escherichia coli fertőzés : Vegyük i ED50 (mg/kg) 7 0,3 16 0,8 30 0,6 Cefuroxim 100 b) Pseudomonas fertőzés : Vegyület ED50 (mg*/kg) 7 6,3 16 10—20 30 10—20 Cefuroxim 200 mg/kg adagnál az összes állat elpusztult. * adagonként A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredménykét az összehasonlítási vegyülettel kapottak: ! ör ?/. - hasonlítva, az előbbiek előnye itt is kétség! 1 nül i ■mutatható. A találmány további tárgya olyan gyógyszr ti észítmények előállítására szolgáló eljárás, any lyek mind r mberek, mind állatok fertőzéses betegségei zdc- étc értékesek. Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, gélek, krémek, porok és permetek. Az embergyógyászatban vagy az állatorvosi gyakorlatban az I általános képletű hatóanyagot vagy az ilyen hatóanyagok különféle keverékeit testsúlykilogrammonként és naponként 5—500 mg, előnyösen 10— 200 mg adag mennyiségben, adott esetben több részre osztott részadagként adhatjuk be. Egy részadag a találmány szerinti hatóanyagot testsúlykilogrammonként előnyösen 1—250 mg, különösen előnyösen 10—60 mg mennyiségben tartalmazhatja. Az említett adagmennyiségektől azonban a kezelendő beteg testsúlyától és természetétől, a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a gyógyszerkészítmény fajtájától és az alkalmazás módjától, valamint a beadások időtartamától és időközeitől függően el is lehet térni. így néhány esetben a fent említett hatóanyag-mennyiségnél kevesebb is elég lehet, viszont más esetben ezt a mennyiséget túl kell lépni. A hatóanyagok mindenkor szükséges legkedvezőbb adagmennyiségét és alkalmazásmódját szaktudása alapján minden szakember könnyen megállapíthatja. Ha az új vegyületek takarmányadalékként kerülnek felhasználásra, úgy ezeket a szokásos koncentrációban és szokásos készítményekként a takarmánnyal, illetve a takarmánykészítménnyel vagy az ivóvízzel együtt lehet beadni. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzés meggátolható, az állapot javítható és/vagy a betegség meggyógyítható és ugyanakkor az állatok fejlődése elősegíthető és a takarmányjobb hasznosíthatósága érhető el. A következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 7-{D- oc-[3-(2-p-Amino-szulfonil-aniIino-4-hidroxi-5- -pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-acetamido}-3- [( 1 -vinil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó 2,37 g (0,005 mól) D-a-[3-(2-p-aminoszulfonil-anilino-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-(p-hidroxi-fenil)-ecetsavat 30 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 2,53 g (0,005 mól) 7- -amino-3-[(l-vinil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbcnsav-difenil-metilészter 30 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott oldathoz jéggel vrló hűtés közben 1,13 g diciklohexil-karbodiimidet adunk és 2 óra hosszat 10°-on, majd 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a vékonyrétegkromatogram rzt jelzi, hogy a kiindulási anyagok csaknem tökéletesen eltűntek. A reakciókeveréket megszűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot 50—50 ml metanollal kétszer és 100 ml metilén-kloriddr.l egyszer jól kikeverjük. A visszamaradt szilárd terméket szűréssel elválasztjuk és dietil-éterrel alaposan mrssuk. A csekély szennyeződés eltávolítására — ez a sz nnyeződés a vékonyt été g-kromatogramon (5: 1 arányú metilén-klorid-meírnel eleggyel dolgozva) a kiindulási folton marad vissza — kovasavgéloszlopon kromatografálunk. Kitermelés 3,46 g (72%) észter. Az így kapott terméket kevés metilén-kloridban szuszpendáljuk és jéggel hűtve 30 percig 2 ml anizollal és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
