184884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrokapszulák előállítására
3 184884 4 A találmány tárgyát új mikrokapszulázási eljárás képezi. Pontosabban meghatározva a találmány tárgya új eljárás szteroid hatóanyagok mikrokapszulázására. Számos eljárás ismert, amelyek arra irányulnak, hogy bármilyen kívánt típusú anyagot mikrokapszulákba formulázzanak. Ezekben az eljárásokban a kapszulázandó anyagokat általában diszpergálják egy, falképző anyagot tartalmazó oldószerben. Az eljárások egyik adott lépésében az oldószert eltávolítják a mikrokapszulákból, így megkapják a mikrokapszulázott terméket. Az ismert eljárások közül példaképp megemlítjük a 3 737 337 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást. Eszerint elkészítenek egy fal- vagy héjképző polimert tartalmazó oldatot. Az oldatkészítéshez olyan oldószert használnak, amely vízben részlegesen oldható. A polimert tartalmazó oldatban valamely szilárd vagy mag-anyagot oldanak fel vagy diszpergálnak, majd egy ezt követő lépésben a mag-anyagot tartalmazó oldatot egy, a szerves oldószerrel nem elegyedő vizes folyadékban diszpergálják abból a célból, hogy az oldószer eltávozzék a mikrokapszulákból. További példaként a 3 523 906 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárást említjük meg, amelyben hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulákból az oldószert egyetlen lépésben távolítják el. Ezen eljárásban a kapszulázandó anyagot emulgeálják valamely polimer oldatában, mely oldatban az oldószer vízzel nem elegyedő, majd az emulziót egy hidrofil kolloidot tartalmazó vizes oldatban emulgeálják. Ezt követően az oldószer eltávolítását a mikrokapszulákból egyetlen lépésben végzik el bepárlással, így megkapják a terméket. A 3 691 090 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy olyan eljárást ismertetnek, amelynek során a szerves oldószert egyetlen lépésben lehajtják a mikrokapszulák vizes közeggel alkotott diszperziójáról. Ezt előnyösen csökkentett nyomáson végzik. A 3 891 570 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan módszert ismertetnek, amely szerint a mikrokapszulák többértékű alkoholokkal alkotott diszperziójában az oldószert elpárologtatják a mikrokapszulákból. Ezt melegítéssel vagy csökkentett nyomás segítségével hajtják végre. Az oldószer egyetlen lépésben való eltávolítására egy további módszert ismertetnek a 3 960 757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A hagyományos mikrokapszulázási eljárások hátránya abban rejlik, hogy — különösen gyógyszerek (például progeszteron vagy norgesztimát) mikrokapszulázásakor — a bevihető gyógyszer mennyisége korlátozó tényező. A túlságosan nagy mennyiségű gyógyszert tartalmazó mikrokapszulák előállítására irányuló kísérletek a segédanyag és a kapszulázandó hatóanyag fizikai és kémiai tulajdonságaitól függően tökéletlen kapszulázást eredményeznek, vagyis a hatóanyag kristályai kitüremkednek a mikrokapszulákból vagy a feldolgozási közegben fejlődnek ki. Ezért továbbra is fennáll az igény jobb minőségű és javított jellemzőkkel rendelkező mikrokapszulák előállítására. Célul tűztük ki, hogy eljárást dolgozzunk ki magasabb hatóanyagszintű és jobb minőségű mikrokapszulák előállítására. Mint ez az alábbiakból kiderült, célkitűzéseinket mindenben elérjük, ha egy olyan eljárást alkalmazunk hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulák előállítására, amelynek során (a) egy szteroid hatóanyagot oldószerben feloldunk vagy diszpergálunk, az oldószerben feloldunk egy falképző anyagot ; (b) a hatóanyagot és falképző anyagot tartalmazó oldószert diszpergáljuk egy folytonos fázisú feldolgozási közegben ; (c) az oldószer egy részét elpárologtatjuk a (b) lépésben kapott diszperzióból, majd (d) a hatóanyagszuszpenziót tartalmazó mikrokapszulákból extraháljuk a visszamaradt oldószert. A javított tulajdonságú mikrokapszulák találmány szerinti eljárással történő előállításának az a leglényegesebb jellemzője, hogy a folyékony közegben szuszpendáit mikrokapszulákból nem egy, hanem két egymástól elkülönített lépésben távolítjuk el az oldószert. A kétlépéses oldószereltávolítási technika azt eredményezi, hogy jobb minőségű és nagyobb hatóanyagtartalmú mikrokapszulákat tudunk előállítani. A találmány szerinti eljárás előnye a hagyományos eljárásokhoz képest abban áll, hogy a kétlépéses oldószereltávolítási technikával előállított kapszulák hatóanyagtartalma váratlanul magas és minőségük is váratlanul jobb, mint a hagyományos eljárásokkal előállított mikrokapszuláké, mely utóbbiakat egylépéses oldószereltávolítási technikával állítják elő. A mikrokapszulázandó anyagot egy oldószerben oldjuk fel. Az oldószerben feloldott vagy diszpergált hatóanyag mennyisége különösebben nem kritikus, jóllehet a hatóanyagnak a falképző anyaghoz viszonyított aránya fontos abból a szempontból, hogy ha a falképző anyaghoz képest túlságosan nagy a hatóanyag mennyisége akkor nem képződnek mikrokapszulák. A gyakorlatban a falképző anyag és a hatóanyag kombinációjában a hatóanyag elérheti a 80 súlyrészt, vagyis a falképző anyagként már 20 súlyrész is elég lehet. Ami a falképző anyag és a hatóanyag kombinációjában a hatóanyag alsó mennyiségi határát illeti, itt nincs határ, illetve a hatóanyag legkisebb mennyiségének csak az szab határt, hogy nagyon alacsony hatóanyagtartalom esetén a mikrokapszulák a gyakorlatban nem használhatók fel. Mindazonáltal nyilvánvaló, hogy minél hígabb az oldat, annál nagyobb mennyiségű oldószert kell elpárologtatnunk ahhoz, hogy megkapjuk a kívánt hatóanyagtartalmú mikrokapszulázott terméket. Az oldószerben általában 5—30 súlyszázalék hatóanyagot oldunk fel. A hatóanyagot tartalmazó oldat előállításához használt oldószert számos közönséges szerves oldószer közül választhatjuk ki. Ilyen oldószerek például a halogénezett szénhidrogének (például kloroform, metilén-kloric! és metil-kloroform), aromás szénhidrogének, halogénezett aromás szénhidrogének, gyűrűs éterek (például telrahidrofurán), alkoholok, víz, aceton és hasonlók. Az oldószernek olyan anyagnak kell lennie, amely oldja a falképző anyagot, kémiailag semleges a hatóanyaggal szemben, a folytonos fázisú feldolgozási közeggel nem elegyedik és forráspontja alacsonyabb a folytonos fázisú feldolgozási közeg forráspontjánál. Az oldószerben feloldandó falképző anyag mennyisége a polimernek az oldószerben való oldhatóságától és a polimer oldat eredő viszkozitásától függ. A viszkozitás összefüggésben áll a mikrokapszulák végső méretével. A fenti oldószerek keverékei szintén alkalmasak a hatóanyag feloldására. Célszerűen alacsonyabb forráspontú oldószereket használunk abból a célból, hogy azok az egyszerű elpárologtarási technikákkal könnyebben eltávolíthatók legyenek. A falképző anyagot a szteroid hatóanyagot tartalma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
