184881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (tetrazolil-metil)-tetrazol-tiol-származékok előállítására
3 184881 4 A találmány tárgya eljárás heterociklusos tiolok, különösen az I és II általános képletű izomer l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-tiolok és 2-(lH-tetrazoI-5- -il-metil-2H-tetrazol-5-tiolok — ahol R hidrogénatomot vagy Cj—C3 alkilcsoportot jelent —, előállítására. Az I általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként használt l-cianometil-lH-tetrazol-5-tiolt is előállítottunk. Az irodalom számos l-szubsztituált-tetrazol-5-tiol-származékot ismertet, mint intermediert, cefalosporinok előállításánál. így például a 4 238 608 sz. USA-beli szabadalmi leírás olyan tetrazol-tiol-vegyületeket ír le, melyek az 1-helyzetben alkil-, amino-alkil-, acilamino-alkil-, aril-, alkoxi-karbonil-amino-alkil-, halogén-arilvagy alkil-amino-aril-csoporttal szubsztituáltak. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek kiindulási anyagként használhatók, pl. a T/26770 sz. magyar közzétételi iratban leírt cefalosporin-származékok előállítására. Az I általános képletű l-(lH-tetrazol-5-iI-metil)-lH-tetrazol-5-tiolokat, ahol R hidrogénatomot jelent, 1- -cianometil-lH-tetrazol-5-tiol és tetrametil-guanidinium-azid (TMGA) reagáltatásával állítjuk elő. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R Cj—C3 alkilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy 5-klór-lH-tetrazol-l-il-ecetsav egy észterét C,—C3 alkil-aminnal reagáltatjuk, és így megfelelő 5-klór-lH-tetrazol-l-il-N-(C[—C3)-alkil-amidot kapunk. Ezután az amidot foszgénnel reagáltatjuk tercier amin, mint piridin jelenlétében, és így N-(Cj—C3 aIkiI)-N-klór-karbamoil-származék képződik, melyet TMGA-val reagáltatva l-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il-metiI)-5-klór-lH-tetrazolt kapimk. Az utóbbi vegyületet nátrium-hidrogén-szulfiddal 5-tiollá alakítjuk át. A II általános képletű 2H-tetrazolt, ahol R hidrogénatomot jelent, azaz a 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-tiolt úgy állítjuk elő, hogy 5-benziltio-2-cianometil-2H-tetrazolt TMGA-val vagy alumínium-triaziddal reagáltatunk, majd a benzilcsoportot elektrolitos redukcióval eltávolítjuk. A cianometil-tetrazol kiindulási anyagot 5-benziltio-lH-tetrazol és klór-acetonitril reagáltatásával állítjuk elő bázis jelenlétében. Az izomer 1- és 2-cianometil-származékok keverékét szétválasztjuk és a 2-izomert a fentebb leírtak szerint az aziddal reagáltatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy az 1- és 2-cianometil-származék keverékét reagáltatjuk az aziddal és az izomer tetrazolszármazékokat szétválasztjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (tetrazolil-metil)-tetrazol-tiol-vegyületek széles spektrumú szubsztituált 3-cefém-4-karbonsav-antibiotikumok előállítására használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított tetrazol-tiol-vegyületek az I és II általános képlettel írhatók le, melyekben R hidrogénatomot vagy C,—C3 alkilcsoportot jelent. Speciálisan a találmány tárgya eljárás IV általános képletű 1H- és 2H-tetrazol-tiol-vegyületek — ahol R hidrogénatomot vagy C,—C3 alkilcsoportot jelent-“ előállítására ; eszerint egy V általános képletű tetrazolvegyületet — ahol R3 ciano- vagy N-(C| —C3 aIkil)-N-klór-karbamoilcsoportot és R4 klóratomot, tiolcsoportot vagy védőcsoporttal ellátott tiolcsoportot jelent — tetrametil-guanidinium-aziddal vagy alumínium-triaziddal reagáltatunk protonmentes szerves oldószerben, visszafolyatási hőmérsékleten, majd adott esetben az R4 csoportot merkapto-csoporttá alakítjuk. Amint a fenti általános képletekből látható, a találmány szerinti vegyületekben egy lH-tetrazolgyűrű egy metiléncsoporton keresztül 1H- vagy 2H-tetrazol-5-il-csoporthoz kapcsolódik. Kényelmi szempontból e vegyületeket a továbbiakban „bisztetrazol-metil-tiol”-vegyületeknek nevezzük, bár e vegyületek szabályos elnevezése: l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-tiol vagy Ct—C3 alkilszármazéka, és 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-tiol vagy Ct—C3 alkilszármazéka. A bisztetrazol-metil-tiol-vegyületekre például szolgálnak a következők : l-(lH-tetrazol-5-il-metil-)lH-tetrazoI-5-tiol ; l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-metü)-lH-tetrazol-5-tiol; 1- (l-etil-lH-tetrazol-5-il-metil)lH-tetrazol-5-tiol, 1 -[l-(«-propiI)- lH-tetrazol-5-il-metilj-1 H-tetrazol-5- -tiol; 2- (lH-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-tioI; és 2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-tiol. Az I általános képletű l-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH-tetrazol-5-tiolt, ahol R hidrogénatomot jelent, 1-cianometil-lH-tetrazol-5-tiol és tetrametil-guanidinium-azid (TMGA) reagáltatása útján állítjuk elő, az 1. reakcióvázlat szerint. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a cianometil-tetrazol-tiol oldatát TMGA-val melegítjük a reakció végbemenéséhez szükséges ideig. Előnyösen a TMGA-t feleslegben alkalmazzuk, leginkább 1,5— 2,0 mól feleslegben. Oldószerként például dioxánt, toluolt és klór-benzolt használhatunk. A reakció kielégítő sebességgel megy végbe mintegy 95—125 °C hőmérsékleten. A TMGA-t a Fieser és Fieser által leírt eljárással állítjuk elő (Reagents for Organic Synthesis, 2. kötet, 403— 404. oldal, Wiley-Interscience, N. Y. 1969). Az I-(lH-tetrazol-5-iI-metil)-lH-tetrazol-5-tiol egy előállítási példája szerint 1 mól 1-cianometil-lH-tetrazol-5-tiolt feloldunk 500 ml dioxánban és hozzáadunk 1,5 mól TMGA-t. Az oldatot visszafolyatás és keverés közben körülbelül 5 óráig forraljuk. A termék izolálása céljából a keveréket szárazra pároljuk és a maradékot víz és egy vízzel nem elegyedő oldószer, mint etil-acetát keverékében vesszük fel. A vizes réteget elválasztjuk és megsavanyítjuk pH 2 alatti értékre, és a terméket szerves oldószerrel, mint etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot mossuk, és szárítás és szárazra párolás után a termékhez jutunk. A fenti eljárásnál használt l-cianometil-lH-tetrazol-5- -tíolt a következőképpen állítjuk elő: etil-azido-acetátot körülbelül 125 °C-on melegítünk fölös mennyiségű klórciánnal és így szilárd kristályos 5-klór-lH-tetrazol-l-il-acetát keletkezik. Az utóbbit 5-tiollá alakítjuk át az 5- -klór-tetrazolt nátrium-hidrogén-szulfiddal melegítve szerves oldószerben, mint etanolban. A reakció kielégítően megy végbe visszafolyatási hőmérsékleten, etanolban, körülbelül 20—24 óra alatt. A tiolt a reakciókeverék bepárlása és a maradék oldószeres, például etil-acetátos kivonása útján nyerjük ki. Ezután az etil-5-merkapto-lH-tetrazoI-l-il-acetát-terméket amiddá alakítjuk át, az 5-tiol-észtert tömény ammónium-hidroxid-, ammónium-klorid-oldat és etil-alkohol keverékében melegítve. Az amidot ammóniumsó alakjában nyerjük ki. Az amidot, azaz az 5-merkapto-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
