184880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxo-ß-laktám-antibiotikumok előállítására
3 184880 4 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű biciklusos l-oxa- ß-laktäm-antibiotikumok — ahol R a-karboxi-(hidroxi-benzil)-csoportot, és R° hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent — előállítására. E vegyületek széles spektrumú antibiotikumok, melyek ember és állat kórokozó mikroorganizmusok okozta fertőzéseinek leküzdésére használhatók. A fenti antibiotikus vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 7-[(«-karboxi)-hidroxi-benzil]-karbonil-amino-3-halogén-1 -oxa-beta-laktám-vegyület halogénatomját l-ciano-metil-lH-tetrazol-5-tiollal helyettesítjük. A fenti általános képlettel ábrázolt biciklusos beta-laktám-antibiotikumokat, melyek 6-tagú oxazingyűrűvel kondenzált 4-tagú beta-laktámgyűrűt tartalmaznak, Narisada és munkatársai a 4 138 486. számú amerikai és a 863 988. számú belga szabadalmi leírásban ismertetik. Például Narisada és munkatársai olyan 1-oxabeta-laktám-vegyületet írnak le, melyet az oxazingyűrű 3-helyzetében l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil-csoport és a 7-helyzetben fenil-malonamido-csoport szubsztituál, a IV képlet szerint. Az új típusú beta-laktám-antibiotikum nagyfokú baktériumellenes hatásossága a kutatókat arra ösztönzi, hogy még hatásosabb hasonló biciklusos típusú antibiotikumokat szintetizáljanak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, melyek ugyan rokon vegyületek a Narisada és munkatársai által leírtakkal, azoktól szerkezetileg abban különböznek, hogy a 6-tagú oxazingyűrű 3-helyzetében ciano-metil-csoporttal szubsztituált tetrazolrészt tartalmaznak. Közelebbről a találmány szerinti eljárással az I általános képletű antibiotikus vegyületeket úgy szintetizáljuk, hogy egy II általános képletű vegyületet — ahol X klór-, bróm- vagy jódatomot, R° hidrogénatomot vagy metoxicsoportot, R, difenil-metil-csoportot, és R2 metoxi-benziloxi-karbonil-(tetrahidropiranil-oxi-fenil)-acetil-csoportot jelent — III képletű l-ciano-metil-lH-tetrazol-5-tiollal reagáltatjuk közömbös oldószerben, majd a védőcsoportokat lehasítjuk. A karboxil- és hidroxilvédőcsoportok rendeltetése, hogy ezeket az egyébként reakcióképes csoportokat az I általános képletű vegyületek szintézise folyamán blokkolják a nemkívánatos reakciók elkerülése céljából. Az I általános képletű vegyületeket szabályosan az ÁCS (American Chemical Society) nomenklatúrarendszer szerint 5-oxa-l-aza-bicikIo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsavaknak nevezzük. Például azokat a vegyületekel, ahol R x-aIfa-karboxi-(4-hidroxi-benzil)- és R° metoxicsoport, 7-beta-{[karboxi-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino}-7- -metoxi-8-oxa-3-{[(l-ciano-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavnak nevezzük. Kényelmi okokból itt az I általános képletű vegyületeket önkényesen 1-oxa-beta-laktárnoknak nevezzük, ami utal a d képletű biciklusos magra. A reakciót közömbös oldószerben mintegy 15—55 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, bár magasabb hőmérsékletek mintegy 70 °C-ig is elfogadhatók. A tetrazol-tiolt előnyösen só-formában, például mint nátriumsót, feleslegben adjuk a 3-haIogén-metil-l-oxa-beta-laktám-vegyület savmegkötőszert tartalmazó vizes, szerves oldószerrel készült oldatához. A reakciót előnyösen kétfázisú re ikciókeverékben hajtjuk végre, amely közömbös, vízzel nem elegyedő szerves oldószert, mint halogénezett szénhidrogén-oldószert, például metilén-kloridot vagy di- vagy triklór-etánt, és az 1-ciano-metil-lH-tetrazol-5-tiol-nátriumsó fölös nátrium-hidroxidot tartalmazó oldatát tartalmazza. A reakció elősegítése céljából kvaterner ammónium-halogenidet, mint tetraalkil-ammóniurn-halogenidet, például tetra-n-butil-ammónium-kloridot adunk a reakciókeverékhez. A kétfázisú rendszerben lefolytatott reakciót célszerűen szobahőmérséklet közelében hajtjuk végre. A 7-acil-amino-3-halogén-metil-l-oxa-béta-laktám kiindulóanyagot a 863 998. számú belga szabadalmi leírás alapján állítjuk elő. Például a leírt 7-acil-amino-3- -klór-metil-l-oxa-beta-laktámok egyike a 7-(p-toluamido)-3-klór-metil-észter-vegyület. E vegyület kétlépcsős N-dezacilezési eljárással N-dezacilezhető a 3 697 515. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, difoszfor-pentakloriddal közömbös oldószerben imino-halogenidet képezve és az imino-halogenidet alkohollal, mint metanollal vagy izobutanollal kezelve. A kapott megfelelő imino-étert kíméletes körülmények között hidrolizálva 7-amino-3-klór-metil-1-oxa-észtert kapunk. A 7-acil-amino-3-halogén-metil-l-oxa-észter a 4 211 702. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszerrel is N-dezacilezhető. A 7-amino-3-kIór-mctil-l-oxa-észtert azután a 7- -aminocsoporton a kívánt fenil-malonsawal acilezzük, miközben az egyik karboxilcsoportot könnyen eltávolítható karboxilvédő csoporttal megvédjük. A megmaradt s sabad karbonsavcsoportot ezután az N-acilezéshez rexkcióképes származékká alakítjuk át. Ilyen reakcióképes származékok például a metil- vagy izobutil-klór-formiáttal képezett vegyes anhidridek, vagy a hidro> i-benzo-triazollal (HBT) képezett aktív észter. Az 7 általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a 863 998. számú belga szabadalmi leírásban ismerteiéit 3-klór-metil-7-aciI-amino-l-oxa-beta-laktám-észteit l-ciano-metil-lH-tetrazol-5-tiolIal reagáltatjuk és így megfelelő 3-(l-ciano-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil) szubsztituált vegyületet kapunk. Az utóbbi a fentebb leírt módszerekkel 7-amino-3-(l-ciano-metil-1 H-te trazol-5-il-tiometil)- 1-oxa-beta-laktám-észterré N-dez icilezhető. Az utóbbi vegyületet a fentiek szerint aril-m ilonsav-félészterrel acilezve I általános képletű vegyü'etet kapunk. Az I általános képletű vegyületek a Narisada és munkatársai (4 138 486. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) által leírt eljárásokkal is előállíthatok. Az ott használt heterociklusos tiolokat l-ciano-metil-lH-tetrazoI-5-tiollal szubsztituálva I általános képletű vegyületek képződnek. A találmány különösen előnyös vegyülete a VII képletű vîgyület. E vegyület előállításához használt hidroxil- és karboxilvédett VIII képletű közbenső termék — ahol pMB p>-metoxi-benzil-csoportot és DPM difenil-metil csoportot jelent — szintén a találmány előnyben részes tett vegyülete. A fenti előnyös vegyület (a szabad sav) szabályos elnevezése 7-beta-{[karboxi-(4-hidroxi-fenil)-acetil]-amino}-7-alfa-metoxi-8-oxo-3-{[(l-ciano-metillH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-5-oxa-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
