184860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-amino)-3-(p-helyettesített-fenoxi)-2-propanol származékok előállítására
17 184860 18 A (mindenegyes dózisra megállapított) százalékos blokádot utána a vizsgált vegyület log dózisának függvényében ábrázoltuk. Az ED50 értéket (azaz a maximáis blokád felét kiváltó dózist) interpolációval állapítottuk meg. A plazma felezési időt Levy módszerével [R. Nagashima, R. A. O'Reilly and G. Levy; Clin. Pharmacol. Then, 10' 22 (1969)] határoztuk meg. Az egyes dózisok maximális inhibíciós hatásától az 50%-ra való csökkenésig eltelt időt megállapítottuk, és ezt ábrázoltuk a ve- 10 gyület log dózisának függvényében. A kapott vonal meredekségét lineáris összefüggéssel számítottuk. A meredekség 2,303/Ke, ahol KE az elimináció sebességi állandója. A plazma felezési időt (t V2) utána a t1/2=0.693/K. összefüggéssel számoltuk. „B” kísérlet Megállapítottuk az isoprenalinra való maximális szívverés- és vasodilatator-választ nagy adag izoprenalin 20 (2,0 (j.mol/kg) intravénás injekcióként való beadásával. Utána megállapítottuk próbálgatással azt az isoprenalin-dózist, ami körülbelül a maximális szívverés-válasz 80%-át váltja ki. Ez az isoprenalin-dózis általában 0,4 p.mol/kg volt. A vasodilatator-válasz erre az isoprenalin-dózisra szintén körülbelül a maximum 80%-a volt. Utána a vizsgálandó vegyületet intravénás infúzióban növekvő dózisokban adtuk be. Mindenegyes dózist 12 percig adagoltunk, az egyes dózisok között 18 perces szüneteket tartottunk. Az isoprenalin kontroll dózist a vizsgált vegyület infúziójának kezdete után 10 perccel adtuk be. A vizsgált 5 vegyület dózisát logaritmikusán növeltük, amíg az isoprenalin-válasz teljes blokádját értük el. A vizsgált vegyület egyes dózisainak inhibíciós hatását a blokád százalékában fejeztük ki a következő képlet szerint : isoprenalin-válasz isoprenalin válasz a vegyület adagolása — a vizsgált vegyület „ előtt infúziója alatt 100 x-------------------------------------------------------isoprenalin-válasz a vegyület adagolása előtt 15 A százalékos blokádot utána a blokkoló log dózisának függvényében ábrázoltuk, és az EDJ0 értéket interpolálással állapítottuk meg (lásd fent). Utána összehasonlítjuk a szívverés blokádra kapott ED50 értéket és a vasodilatio EDJ0 értékét, és meghatározzuk a vegyület szelektivitását. A belső szimpatomimetíkus aktivitást a vizsgált vegyület infúziója alatti maximális szívverés fokozódásként értékeljük. A kísérletek azt szemléltetik, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos béta adrenoceptor antágonisták, 25 amelyek a kardialis béta-adrenoceptorok blokádja szempontjából hatásosabbak, mint a vascularis béta-adrenoceptorok blokádja szempontjából. Továbbá a vegyületek megállapított plazma felezési ideje tíz percnél rövidebb. Példa szerinti vegyület „A” kísérlet „B” kísérlet Isoprenalinnal kiváltott hatások blokádja Számított plazma felezési idő ti/2 (perc) Isoprenalinnal kiváltott hatások blokádja Belső szimpatomimetikus hatás űtés/perc (%) Szívverés ED5o (iraol/kg Vasodilatatío EDso jxmol/kg Szívverés EDso (imol/kg • perc Vasodilatatío EDso jxmol/kg • perc 1. példa 2,3 32,0 1.0 3,6 25,6 +2 (2/ 2. példa 4,7 51,2 1,0 2,1 12,0 +9 (9, 3. példa 26,0 30,0 1,5 1,3 25,6 + 18 (15) 4. példa 3,0 51,8 1.7 1.1 2,3 ±2 (2) 5. példa 20,0 51,2 0,3 9,0 25,6 + 10 (11) 6. példa 1,7 12,8 3,5 0,9 6,4 ±0 7. példa 1,8 51,0 3,3 1,5 6,4 +2 (2) 8. példa 2,1 17,0 8,0 1,2 6,4 ±0 15. példa 0,9 20,0 1,0 1,9 18 ±0 20. példa 0,45 12,8 2,2 1,2 6,4 ±4 (5) 21. példa 0,8 52 0,9 2,05 6.4 0 22. példa 2,0 52 0,9 0,6 0,8 0 23. példa 1,8 52 1,8 * * * 24. példa 1,2 12,8 2,1 * * * 25. példa 0,6 12,8 0,9 2,1 6,4 0 * nem vizsgáltuk, — nem számítható. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új l-(alkil-amino)-3- -(p-szubsztituált fenoxi)-2-propanol-származékok — amely képletben R jelentése izopropil- vagy terc-butil-csoport ; R4 jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, fenilcsoport vagy legfeljebb 10 szénatómos fenil-alkilcsoport ; R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport ; és n értéke 1 vagy 2 —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 60 65 10
