184859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(/alkoxi-karbonil/-alkil-amino)-3-/szubsztituált-fenoxi/-2-propanol-származékok előállítására
3 184859 4 A találmány tárgya eljárás heveny szívizominfarktus és különböző fajta műtéteken áteső páciensek kezelésében értékes tulajdonságokkal rendelkező, béta receptor blokkoló hatású új vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A jelen találmány tárgya eljárás olyan új vegyületek előállítására, amelyek béta adrenoceptor blokkoló hatással és olyan rövid biológiai felezési idővel rendelkeznek, hogy a béta adrenoceptor blokád foka a parenterális beadási sebességgel könnyen szabályozható. Az ilyen vegyületek használhatók akut szívizominfarktus sebezhető fázisában az infarktus mértékének csökkentésére és szabálytalan szívverés megakadályozására. A vegyületek használhatók még szabálytalan szívverés ellen különböző műtéti eljárások során. Általában az új vegyületek minden olyan kezelés esetén használhatók, ahol béta-receptor blokkolókat használnak, azzal a korlátozással, hogy csak intravénásán és helyi beadással alkalmazhatók. Az [A] általános képlettel összefoglalt vegyületekről — amely képletben n jelentése 1-től 3-ig terjedő egész szám ; R1 jelentése alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-, alkeniloxi-, alkiniloxi-csoport, halogénatom, nitro-, ciano-, alkoxi-alkil-, alkoxi-alkoxi-csoport, adott esetben egy vagy két alkil-csoporttal szubsztituált amino-alkil-amino-csoport, adott esetben egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált [(amino-karbonil)-aminoj-alkilcsoport, aril-, aralkil-, aralkoxi- és aroil-csoport ; és R2 jelentése egyenes láncú vagy elágazó láncú alkil- vagy hidroxi-alkil-, cikloalkíl- vagy fenil-alkil- vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, hidroxi-, ciano-, ciano-metil-, hidroxi-metil- vagy trifiuor-metil-csoporttal szubsztituált fenoxi-alkil-csoport — ismeretes, hogy béta adrenoceptor blokkoló hatást képesek kifejteni, ezért angina pectoris, szabálytalan szívverés, hipertenzió és glaukóma kezelésére használatosak. (3 998 790, 3 793 365, 4 014 920 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, 1 358 803, 1 260 848, 1 492 647, 673 413 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások, 2 736 106 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás.) Továbbá különböző javallatok vannak arra, hogy béta adrenoceptor blokkolókkal való kezelés heveny szívizominfarktus korai fázisában csökkentheti az infarktus méretét [lásd Waagstein et al. (1977): Szívizom vérellátási zavarok heveny és hosszú időtartamú orvosi kezelése. Kiadó : Â. Hjalmarsson és L. Wilhelmsen. Lindgren Soner AB, Mölndal, 346—357. old.] és képes szabálytalan szívverés megelőzésére is. Jóllehet az első próbálkozás béta adrenoceptor blokkolók használatára heveny szívizominfarktus kezelésében körülbelül 15 évvel ezelőtt volt, a kezelés azonban számos kétséget támasztott a mellékhatások riasztó jelzései miatt [lásd P. J. Snow: Propanolol hatásai szívizominfarktusban. Lancet 2, 551—553 (1965)], és nyilvánvaló, hogy a béta adrenoceptor blokkolókkal való kezelés veszélyes lehet néhány páciensre, akiknek kicsi a szív-perctérfogata, súlyos szívelégtelenségben és ingerületvezetési zavarokban szenvednek. Jelenleg ezért nagyon szigorú követelményeket kell támasztani a páciensek kiválasztásánál a szívizominfarktus heveny szakaszában béta adrenoceptor blokkolókkal való kezelésére. Még így is néhány szívizominfarktusos páciens nem viseli el a béta adrenoceptor blokkolót. Ezzel kapcsolatban nagy haladás lenne, ha olyan nagyon rövid hatású béta adrenoceptor blokkolót használnánk, amely folyamatos intravénás infúzióban lenne adható. A béta blokád foka így könnyen szabályozható az infúziós sebesség változtatásával. Továbbá, ha a páciens nem viseli el a béta blokádot, az infúzió leállítható, és a hatás néhány percen belül megszűnik a gyógyszer rövid felezési ideje miatt. Nagy haladás lenne, ha olyan rövid hatástartalmú béta adrenoceptor blokkoló lenne, amely alkalmazható érzéstelenítésben és intenzív kezelő egységekben is. Például a szabálytalan szívverés általában kapcsolatos az altatócső gégébe való bevezetésével és hörgőtükrözéssel. Ismeretes, hogy az ilyen szabálytalan szívverések béta adrenoceptor blokkolókkal kezelhetők. A jelenleg hozzáférhető béta adrenoceptor blokkolók azonban hoszszantartó hatásúak, és a blokád a szükségesnél tovább fennmarad. A jelen találmány szerinti l-{[(alkoxí-karbonil)-aIkil]-amino}-3-(para-szubsztituált fenoxi)-2-propanol-származékok mind nagyon rövid hatású béta(-szelektív blokkolók, amelyek a fent említett javallatokban használhatók. Ezek a vegyületek intravénásán 0,1—10 fJimol/ testsúíykilogramm xperc infúziós sebességgel adhatók be. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek — amely képletben R3 jelentése legfeljebb 7 szénatomos alki lesöpört ; R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkoxiesoport, cianocsoport, olyan —(0)n(CH2)m. . CONHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és m jelentése 1, 2 vagy 3, vagy olyan —(CH2)mCONHR6 általános képletű csoport, amelyben R6 és m jelentése az előbb megadottakkal azonos —-és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói rövid ideig ható, hatásos, bétarszelekt(v adrenoceptor blokkolók. Az alkilcsoport jelentésű R3 szubsztituens legfeljebb 7 szénatomos, előnyösen legfeljebb 5 szénatomos egyenes láncú vagy elágazó láncú alkilcsoport. Az R3 alkilcsoport lehet melil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy n-pentilcsoport. Az alkilcsoport jelentésű R4 és R5 szubsztituensek legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportok. Az R4 és R5 alkilcsoportok például metil-, etil-, propil-, izopropilvagy terc-butil-csoportok. Az alkenilcsoport jelentésű R4 és R5 szubsztituensek legfeljebb 4 szénatomosak. Az R4és R5 alkenilcsoportok például illil-csoportok. Az alkoxi-csoport jelentésű R4 és R5 szubsztituensek legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoportok. Az R4 és R5 alkoxiesoportok például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoportok. Az alkilcsoport jelentésű Rfi szubsztituensek az R3 jelentésénél megadott alkilcsoportok lehetnek. A találmány szerinti különösen fontos vegyületek a következők : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
