184853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-kinolin-karboxamid származékok előállítására
9 184453 10 2-(l-Klór-etil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid A 4. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1,5 g 2-amino-tiazolt és 1,041 g 3-(etoxi-karbonil)-2-(l-klór-etil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolint használva kiindulási anyagként, 1 n sósavoldattal végzett savanyítás, etil-acetáttal végzett extrahálás, az extraktum vízzel végzett mosása, szárítása és bepárlása után a kapott terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja dietil-éterből végzett átkristályosítás után 190 °C körüli (bomlik). A kiindulási anyagként használt 3-(etoxi-karbonil)-2- -(l-klór-etil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolint a következőképpen állítjuk elő: 9,3 g 2-etil-3-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolin, 200 ml szén-tetraklorid, 4,2 g N-klór-szukcinimid és 0,45 g azo-bisz-izobutíronitril keverékét 5 órán át keverjük úgy, hogy közben legfeljebb 65 °C-ra melegítjük egy lámpa segítségével. Ezt követően a reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, majd kiszűrjük és szárítjuk. így 9 g mennyiségben a 104 °C olvadáspontú kívánt vegyületet kapjuk. 5. példa 6—10. példák Az 1. példában ismertetett módon (A eljárás) vagy a 2. példában ismertetett módon (B eljárás) eljárva, illetve kiindulási anyagként 2-(diklór-metil)-3-karboxi-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinoIint vagy 2-(diklór-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-kinolint használva állíthatók elő a következő vegyületek : 6. példa : 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(4-fenil-2- -tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (B eljárás), olvadáspontja 210 °C (bomlik). 7. példa: 2-(diklórmetil)-4-hidroxi-N-(5-metil-2- -tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (Beljárás), olvadáspontja 240—245 °C (bomlik). 8. példa: 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(4,5-dihidro-2- -tienil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (B eljárás), olvadáspontja 205 °C körüli (bomlik). 9. példa : 2-(diklór-metiI)-4-hidroxi-N-(2-benztiazolil)-8-(trifluor-metiI)-3-kinolin-karboxamid (B eljárás), olvadáspontja 265 °C körüli (bomlik). 10. példa: 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-metil-N-(2- -tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (A eljárás), olvadáspontja 228—230 °C. 11. példa: 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(3-metil-2- -tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid (A eljárás), olvadáspontja 270—280 °C (bomlik). Ebben az esetben kiindulási anyagként a tiazolvegyületet amin helyett imin formájában hasznosítjuk. A fentiekben ismertetett termékeken túlmenően a találmány szerinti eljárással még többek között a következő vegyületek állíthatók elő : 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(5-klór-2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 245 °C (bomlik) ; 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(2-oxazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 220 °C körüli (bomlik); 2-(diklór-metil)-4-hidroxi-N-(l-metil-2-imidazolil)-8- -(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 240 °C (bomlik) ; 2-(dikIór-metil)-4-hidroxi-N-(4-dimetiIamino-3-metil-2- -tiazoliI)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid ; 2-(klór-metiI)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 218 °C (bomlik), az előállításához kiindulási anyagként használt 2-(klór-metil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-3-(etoxi-karbonil)-kinolin a homológ 2-klór-etil-származékkal azonos módon, 2-metil-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-3- -(etoxi-karbonil)-kinolinból kiindulva állítható elő ; és 2-(l-diklór-etil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karboxamid, olvadáspontja 220 °C (bomlik), az előállításához kiindulási anyagként használt 2-(l-diklór-etil)-4-hidroxi-8-(trifluor-metil)-3-(etoxi-karbonil)-kinolin a homológ 1-klór-etil-származékhoz hasonló módon, a klórozást folytatva állítható elő. 12. példa 2-(Diklór-metil)-4-hidroxi-M-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolín-karboxamid AJ lépés: 2-(Diklór-metil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-on 17,44 g, a J. Med. Chem., 16 (2), 101—106 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással előállítható 2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesav és 34,63 g diklór-acetil-klorid keverékét keverés közben fokozatosan melegítjük. 50 °C környékén koaguláció, majd ezután gyors és egyenletes sósavgáz-fejlődés figyelhető meg, az utóbbi 1 órán át tart. Ezután 100 °C felé á reakcióközeg elfolyósodása a sósavgáz fejlődésének intenzifikálódása és végül 127 °C-ig hőemelkedés figyelhető meg. A hevítést addig folytatjuk, míg a sósavgáz fejlődése megszűnik és barna oldatot kapunk. Az utóbbit azután jéghideg 'tízből álló hűtőfürdőben lehűtjük keverés közben. A kivált csapadékot elkülönítjük, dietil-éterben, majd metanolban eldörzsöljük és végül metanollal mossuk. így 23,82 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 179 °C. B) lépés : 3-[2-(diklór-acetiI-amino)-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxo-N-(2-tiazolil)-propánamid Nitrogénatmoszférában keverés közben —3 °C és --1 °C közötti hőmérsékleten 8,65 g N-(2-tiazolil)-acetamíd 304 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 87,7 ml 1,1 mól hexános n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követően a keveréket —75 °C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten intenzív keverés közben hozzáadjuk a fenti A) lépésben kapott vegyületből 9,073 g 95,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott barna színű oldatot —75 °C-on 2,5 órán át keverjük, majd víz, jég és sósav keverékébe öntjük. Dekantálás és az oldhatatlan rész elkülönítése után 935 mg mennyiségben az előállítani kívánt, 223 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
