184847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (Z)-1,2-difenil-1-[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-but-1-én előállítására
1 184 847 2 Az így nyert termék általában 75-85% (Z)izomert és 15-25% (E)-izomert tartalmaz. A találmány szerinti eljárás egyszerűen kivitelezhető, s biztosítja a (Z)- és (E)-tamoxifen elegyének 85-88%-os termeléssel történő szétválasztását. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük: (Z)~ és (E)-tamoxifen elegyének előállítása 1850 g dimetilamino-etanolhoz 3 óra alatt hozzáadunk 260 g fémnátriumot, úgy, hogy az adagolás folyamán a hőmérséklet a 105 °C értéket ne haladja meg. Az elegyet a nátrium teljes mennyisége oldódásáig 105 °C-on keverjük. Áz oldódásig mintegy 3 óra szükséges. Az oldatot 80 °C alá hűtjük, és 1690 g 1,2-difenil-l-(p-halogén-fenil)-but-l-én-t adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 175 °C-on. Végül 100 “C alá hűtjük, 2 kg jég és 2 liter víz keverékéhez csurgatjuk oly módon, hogy a hőmérséklet 40-50 °C között legyen. A megszilárduló, apró szemcsés anyagot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk. 2158 g, mintegy 25% nedvességtartalmú 1,2- difenil- l-[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-but- l-én-t kapunk, amely 60-70% (Z)- izomert és 30-40% (E)-izomert tartalmaz. Az etanolból átkristályosított anyag 85 °C-on kezd olvadni. 75-85% (Z)-izomert és 15-25% (E)izomert tartalmaz. Az izomerelegy (Z)- és (E)-izojrnerlartalmát gázkromatográfiás úton határoztuk meg. 1%-os kloroformos oldatából 1 pl mennyiséget adagoltunk 190 °C-on a gázkromatográfba, amelynek 1500 mm hosszúságú és 4 mm átmérőjű oszlopa* OV-1 töltetet tartalmazott. A készüléket 2 'C/perc sebességgel 250 °C-ra fűtöttük fel. A (Z)-izomer retenciós ideje 26 perc, az (E)-izomer retenciós ideje 27 perc volt. /. példa 85 kg, a fentiek szerint előállított, 65% (Z)izomert tartalmazó tamoxifent 300 liter n-butilacetátban oldunk 50 °C-on. 100 kg dibenzoil-d-borkősav-fél(dimetiiamid)-ot 300 liter n-butilacetátban oldunk, az oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet hozzáadjuk a tamoxifen bázis n-butilacetátos oldatához. Az elegyet mintegy 30 percig keverjük 50 °C-on, majd vízhűtéssel lassan 20 °C-ra hűtjük. A kivált kristályokat szűrjük, n-butilacetáttal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. A kapott 99 kg (Z)-1,2-difenil-1 -[p-(2-dimetil-amino-etöxi)-fenil]-but-l-én-[dibenzoil-d-borkősav-fél(dimetilamid)]-ot (op. 134-138 °C) 200 liter metanolban oldjuk. Az oldatot aktívszénnel derítjük, szűrjük, a szürletet 800 liter víz, 15 kg tömény ammóniumhidroxid és 0,2 kg Evanát (R) zsíralkohol-szulfát-nátriumsó) elegyébe csurgatjuk körülbelül 30 perc alatt. A kristályszuszpenziót 8 órán át keverjük, szűrjük és vízzel mossuk. A kristályokat metanolban szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. 48,5 kg (88%) (Z)-l,2-difenil-l-[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilJ-but-l-én-t kapunk, op. 95-99 °C. Metanolból átkristályosítva, op. 97-100 °C. (E)izomertartalma 0,5% alatt van. Az (E)-izomer mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal határoztuk meg, szilikagéllel töltött, 250 mm hosszúságú és 2,6 mm belső átmérőjű oszlop alkalmazásával, 35 °C-on. Az eluálószer 99,4 térfogatrész acetonitril és 0,6 térfogatrész 1%-os ammóniumhidroxid elegye volt. Az eluálószer áramlási sebessége 1,0 ml/perc volt, és a detektálást 237 nm hullámhosszúságú ultraibolya fénnyel végeztük. A termék (E)-izomertartalmát a standard addíció módszerével határoztuk meg. 2. példa 85 kg, 75% (Z)-izomert tartalmazó tamoxifent az 1. példában ismertetett módon dibenzoil-d-borkősav-fél-(dimetilamid)-dal sóvá alakítunk, majd a (Z)-izomer elkülönített sójából a bázist felszabadítjuk. 54 kg (85%) tiszta (Z)-izomert kapunk, amely legfeljebb 0,5% (E)-izomert tartalmaz. 3. példa 85 kg, 84% (Z)-izomert tartalmazó tamoxifent az 1. példában ismertetett módon dibenzoil-d-borkősav-fél(dimetil-amid)-dal sóvá alakítunk, azzal az eltéréssel, hogy n-butil-acetát helyett izopropanolt alkalmazunk oldószerként. A (Z)-izomer elkülönített sójából a bázist felszabadítjuk. 61,5 kg (86%) tiszta (Z)-izomert kapunk, amely 0,5%-nál kevesebb (E)-izomert tartalmaz. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (Z)-l,2-difenil-l-[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-but-l-én előállítására a (Z) és (E) izomer elegyéből, sóképzés, a (Z)-izomer savaddíciós sójának szerves oldószerből végzett kristályosítása és a sóból a (Z)-l,2-difenil-l-[p-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-but-l-én felszabadítása útján, azzal jellemezve, hogy a (Z)- és (E)-izomer elegyéből a sóképzést dibenzoil-d-borkősav-fél(dimetilamid)-dal hajtjuk végre, és a szerves oldószerből kiváló (Z)- 1,2-difenil-1 -[p-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-but-1 -én-[dibenzoil-d-borkősav-fél(dimeti!amid)] sót elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási izomerelegyként nátrium-2-(dimetil-amino)-etilát és 1,2- -difenil-l-(p-fluor-fenil)-but-l-én 170-180 'C-on végzett reagáltatásával képződött, a reakcióelegy vízbe öntésével, majd szűréssel elkülönített és adott esetben etanolból átkristályosított (Z)- és (E)izomerelegyet alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ábra nélkül 3
