184835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav-származék kristályos pentahidrátjának előállítására
1 184 835 2 bázissal képezett sójának oldatához valamely savat adunk az említett pB-értéktartomány, különösen 3,5 és 4,2 közötti pH-érték eléréséig. Az erre a célra alkalmas savak példáiként szervetlen és szerves savak, például sósav vagy kénsav említhetők. A kiindulási anyagként alkalmazható sók példáiként az alkálifémsók, mint nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, mint kalciumsó, aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képezett sók, továbbá szerves bázisokkal, mint trietil-aminnal, prokainnal, fenetil-benzilaminnal, dibenzil-etilén-diaminnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy N-metii-glukozaminnal képezett sók, valamint az ammóniumsó jönnek tekintetbe. Az említett sók oldására alkalmazott vizes közeg tartalmazhat például 60 tf.%-ig menő mennyiségben valamely vízzel elegyedő szerves oldószert is. Az ilyen célra alkalmas szerves oldószerek példáiként alkoholok, mint etanol vagy izopropanol, éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán vagy dietil-éter, észterek, mint N,N-dimetil-formamid vagy N,N-dimetii-acetamid, szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid, vagy nitrilek, mint acetonitril jönnek tekintetbe. A pentahidrát leválasztása előnyösen 0 °C és 50 °C közötti, például 15 °C és 40 °C közötti, célszerűen 24 °C körüli hőmérsékleten történhet; a kristály-hozam növelése céljából a kristályosítási elegyet célszerűen 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre hűlhetjük le. A kívánt pentahidrát leválasztása után a kapott terméket szűréssel különíthetjük el és a szokásos módon mossuk és szárítjuk. A pentahidrátot előnyösen levegőn szárítjuk, célszerűen csökkentett nyomáson vagy - előnyösen - valamilyen steril inert gázlégkörben, például steril nitrogén-légkörben. Az új pentahidrátnak a jelen találmány szerinti módon történő előállítására kiindulási anyagként felhasználható sókat és azok előállítási eljárását a már említett 2 025 398 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. A hidrokloridot előnyösen az igen stabil kristályos bisz-hidroklorid alakjában állíthatjuk elő, oly módon, hogy a vegyületet egy acetont és hangyasavat tartalmazó közegből kristályosítjuk, például az alább ismertetett kiviteli példában említett körülmények között. Az (I) képletű antibiotikum új kristályos pentahidrátját röntgen-pordiffrakciós vizsgálatoknak vetettük alá. Az alább ismertetendő 2. példában leírt eljárással kapott terméket alkalmaztuk a Debye-Scherrer pordiffrakciós diagram fényképészeti úton történő felvételére; a vegyületet 12 órai időtartamra CoKa besugárzásnak vetettük alá; egy másik fénykép felvétele során a vegyületet 3 órai időtartamra tettük ki CuKa sugárzás hatásának. A kapott vonal-intenzitásokat egy standard-mintával kapott vonal-csoporttal hasonlítottuk össze és így kaptuk az alábbi táblázatban megadott viszonylagos intenzitásokat: Táblázat „d” érték Intenzitás ,,d” érték Intenzitás A Ä 15,9 közepes 3,24 rendkívül gyenge 9,9 erős 3,18 gyenge 3,7 erős 3,13 gyenge 7,9 nyomok 3,01 közepes „d ” érték Intenzitás „d” érték Intenzitás A . A-6,7 közepes, diffúz 2,87 közepes 6,3 gyenge 2,77 közepes 5,95 közepes 2,72 gyenge 5,74 gyenge 2,69 gyenge, diffúz 5,42 gyenge 2,52 közepes 5,18 közepes 2,43 gyenge 4,71 közepes 2,33 gyenge 4,50 közepes 2,29 igen gyenge 4,37 nyomok 2,26 igen gyenge 4,15 nyomok 2,23 igen gyenge 4,10 erős 2,19 gyenge 4,01 közepes 2,13 igen gyenge 3.93 gyenge 2,07 gyenge 3,86 erős 2,03 gyenge 3,68 erős 1,97 igen gyenge 3,41 3,33 3,29 gyenge rendkívül gyenge rendkívül gyenge 1,94 igengyenge A találmány szerinti eljárással előállítható új pentahidrátot infravörös színképe alapján is jellemeztük. Az alábbi 2. példa termékének nujolban felvett infravörös színképét a csatolt rajz szemlélteti. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi példák szemléltetik. A példák előtt ismertetjük az eljárás kiindulási anyagaiként felhasználható savaddíciós sók előállítási módját is. A példákban leírt termékek víztartalmát Karl Fischer eljárása szerint határoztuk meg. A példákban megadott proton-mágneses rezonanciaszínképeket (PMR) 100 MHz-nél határoztuk meg; a rövidítések jelentése: s = szingulett, d = dublett, dd = kettős dublett, t = triplett, m = multiplett, ABq = AB kvadruplett. A példákban alkalmazott „Amberlite L. A. 2” gyanta egy gyengén bázisos nagymolekulasúlyú, szekunder amin-típusú gyanta, a Rohm and Haas cég (Philadelphia, USA) gyártmánya; a „Hyflo Super-Cel” egy diatomaföld-típusú szilikátos szűrési segédanyag, a Johns-manville (USA) cég gyártmánya. A (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazoI4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi - imino) - acetamido]-3-(l-piridinium-metil)-cef-3-em4-karboxilát-pentahidrát előállításának kiindulási anyagául szolgáló savaddíciós sókat a következő módon állíthatjuk elő: 1. (6R, 7R)-7-[(Z)-2{2-aminotiazol4-il)-2-(2-karboxi-prop-2-oxi-imino) -acetamido] - 3 -(1-piridinium-metii)-cef-3-em4-karboxilát-bisz-hidroklorid előállítása 41,8 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-tritiiamino-tiazol4-il)-2- -(2-terc-butoxi - karbonil-prop-2-oxi - imino)-acetamidoj-3-(l -piridinium-metíl)-cef-3-em4-karboxilát N,N-dime-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
