184831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metoxi-16-metil-prosztaglandin-E-1-származékok előállítására
1 184 831 2 3. példa Egy kapszulába a következő összetevőket tartalmazó keveréket töltjük: 1 la,15-dihídroxi-16-metoxi-16-meíiI-9-oxo-proszt-13(E)-én-l-sav-metil-észter 40 gm taikum 3 mg iaktóz 3 mg kacboximetil-cellulóz-nátriumsó 3 mg keményítő ad 90 mg. 4. példa Egy drazsé a következő összetevőket tartalmazza: 1 lo\15-dilndroxi-16-metoxi-16-metil-9-oxo-proszt-13-(E)-éi'-l-sav-metil-és?.tei 60 pg karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó 4 mg magnézium-sztearát 4 mg zselatin 7 mg keményítő 7 mg szaccharóz 20 mg, továbbá gumiarábikum, íaktóz, titándioxid, sellak. A drazsét a szokásos módszerekkel készítjük el. Szabadalmi igénypontok j 1. Eljárás az I általános képletű 16-metoxi-16-metii-prosztaglandin-Ei -származékok előállítására, a képletben R jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely Ií általános képletű ciklopentán-aldehidet, ahol R jelentése a fenti és Rí és R2 jelentése a hidroxilcsoport védésére alkalmas csoport, valamely III általános képletű foszfonát racém vagy optikailag aktív formájával, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, reagál tatunk, a kapott IV általános képletű vegyület 15-oxocsoportját — a képletben R, Rj, és R2 jelentése a fenti — valamely komplex fémhidriddel, például nátiium-bórhidriddel, cink-bórhidriddel, difenil-ónhidriddel vagy valamely lítium-trialkil-bórhidriddeí 15-hidroxilcsoport*á redukáljuk, az ilymódon kapott V általános képletű vegyület 15-ös helyzetben levő hidroxilcsoportját — ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti - valamely alkalmas hidroxil-védőcsoporttal védjük, majd az R[ csoport eltávolítása útján szabad állapotba hozzuk a 9-es helyzetben levő hidroxilcsoportot, a 9-es helyzetben levő hidroxilcsoportot oxocsoporttá oxidáljuk, és végül a 11-es és 15-ös helyzetben levő hidroxilcsoportokról enyhe körülmények között végzett hidrolízis útján lehasítjuk a védőcső portokat, majd, ha a fenti eljárás során izomerek keverékét kapjuk, kívánt esetben a tiszta izomereket elválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű, optikailag aktív 16-mctoxi-16-metil-prosztaglandin-E!-származékok előállítására, amelyeknek a képletében R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és amelyeknek a 16-os helyzetű szénatomja olyan kiralitású, amely megegyezik a 3-metoxi-3-meíil-2-oxo-heptilfoszfonsav-dimetilészter sztereoizomerje ([«]o =- +41,2°, c = 1, kloroform) 3-as helyzetű szénatomjának a kiralitásával és amelynek a 15-ös helyzetű szénatomja olyan kiraiitású, amely megegyezik a 9-acetoxi-15-- hidroxí - 16 - metoxi - 16 - metil - 11 a -[(teíiahidro-!H - pirán - 2 - il) - oxi] ■ proszt - 13(E) - én - 1 - sav-metiiészter polárisabb sztereoizomerjének a kirablásával, amely sztereoizomer 3 sztereoizomerek elválasztása során a szilikagél oszlopon 8:2 térfogatarányú petroléter-etiléter eleggyel, majd 6:4 térfogatarányű petroléter-etiléter eleggyel végzett eluáláskor a másodikként eluált termék, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű ciklopentán-aldehidet - amelynek képletében R jelentése a fenti és R; és R2 jelentése a hidroxilcsoport védésére alkalmas csoport — valamely III általános képletű, optikailag aktív foszfonáítal reagáltatunk, amelynek optikai forgatóképessége (a]p=+4í,2°, és amelynek a képletében R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a kapott IV általános képletű vegyület 15 cxocseportját — a képletben R( és R2 a fenti jelentésű — valamely komplex fémhidriddel, például nátrium-bórhidriddel, cink-bórhidridde!, difenil-ónhidriddel vagy valamilyen lítium-trialkil-bórhidriddel 15-hidroxilcsoporttá redukáljuk, a kapott V általános képletű vegyület - amelynek a képletében R, R, és R2 a fenti jelentésű - polárisabb izomerjét szilikagélen végzett kromatografálással, ahol az eluálást először 8:2 térfogatarányű petroléter-etiléter eleggyel, majd 6:4 térfogatarányú petroiéter-etiléter eleggyel végezzük, külön kinyerjük, a 15-ös helyzetben levő hidroxilcsoportot valamilyen alkalmas hidroxil-védőcsoporttal védjük, majd az Rt csoport eltávolításával felszabadítjuk a 9-es helyzetű hidroxilcsoportot, a 9-es helyzetű hidroxilcsoportot oxocsoporttá oxidáljuk és végül a 11-es és 15-ös helyzetű hidroxilcsoportokról enyhe körülmények között végzett hidrolízissel lehasítjuk a védőcső portokat. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás a 1 la,15-dihidroxi-16- - metoxi - 16 - metil - 9 - oxo - proszt - 13(E) - én -1-savmetilészter előállítására, amelynek a 16-os helyzetű szénatomja olyan kiraiitású, amely megegyezik a 3-metoxi-3-metil-2-oxo-heptilfoszfonsav-dimetüészter sztereoizomerje [(»]“ =+41,2°, C - 1, kloroform) 3-as helyzetű szénatomjának a kiralitásával és amelynek a 15-ös szénatomja olyan kiraiitású, amely megegyz.ik a 9- -acetoxi - 15 - hidroxi - 16 - metoxi - 16 - metil - llo-[(tetrahidro - 1H - pirán - 2 - il) - oxi] - proszt - 13(E)-én- 1-savmetilészter polárisabb sztereoizomerjének a kiralitásával, amely sztereoizomer a sztereoizomerek elválasztása során a szilikagél oszlopon 8:2 térfogatarányú petroléter-etiléter eleggyel, majd 6:4 térfogatarányű petroléter-etiléter eleggyel végzett eluáláskor a másodikként eluált termék, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű cíklopentán-aidehidet alkalmazunk, amelynek a képletében R metilcsoportot jelent 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan II általános képletű ÍZ 1C U> 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
