184831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metoxi-16-metil-prosztaglandin-E-1-származékok előállítására
184 83] 2 Indometacint ugyanilyen közegben 10,000 rugi kg dózisban intraperitoneáiisan (a hasüregbe) adtuk. Egy másik állatcsoportot (a kontroll csoportot) csak az ulcerogén (fekélyképző) szerrel kezeltünk. A jelen találmány szerinti vegyületek sejtvédő hatásának mértékét „a fekélyek %-os gátlásaiként adjuk meg, a kontrolihoz viszonyítva. E gátlást az alábbi képletből számítjuk: Ele on troli ~ Ekezelt ,, jqq ^kontroll ahol: ^kontroll 3 kontroll állatok gyomrában a fekélyek átlagos száma, és ^kezelt 3 múld indometacinnal, mind a vizsgált vegyülettei kezelt állatok gyomrának átlagos fekéiyszánia. Az átlagos fekélyszámokat Thuillier és munkatársai [Chim. Then, 3 53 (1968)] módszerét követve úgy határozzuk meg, hogy minden egyes kísérleti állat gyomrát átnézzük, vannak-e rajta fekélyek, és a megfigyelt fekélyek súlyossága szerint az egyes gyomrokat pontozzuk: 0 pont azt jelenti, hogy a gyomorfalon nincs fekély, 4 pedig perforált fekélyeket jelöl. Ezután minden egyes gyomorra meghatározzuk a fekélyszámot, majd az egyes állatok gyomrára kapott értéket átlagoljuk. E kísérletekben az 1. F) példában leírt módon nyert vegyidet már igen kis dózisban is nagyon aktívnak bizonyult. E vegyület 3 pgjkg dózisa (az ezen kísérletsorozatban alkalmazott legalacsonyabb dózis) a kontrolihoz képest körülbelül 43 %-kal gátolta a fekélyek képződését, míg ED50 értéke (vegyis az a dózis, amely a kontrolihoz képest 50 %-ban gátolja a fekélyek képződését) az extrapolációs számítások szerint 6 ,ug/kg. A fentiekből nyilvánvaló, hogy ezen vegyületek egy vagy több olyan mechanizmus révén védik a gyomor nyálkahártyáját, amely, vagy amelyek fiïggetlen(ek) a savszekréció gátlásától, amint ez. a fent leírt kísérletből kitűnik, hiszen ez a vegyület sokkal kisebb dózisban már kifejti védőhatását, mint amilyen dózis a savszekréciógátláshoz szükséges. A fenti eredményekből következik, hogy a jelen találmány szerinti prosztaglandin-származékokat emlősökön arra használhatjuk, hogy csökkentsük vagy szabályozzuk a túlzott gyomorsav-termelést, továbbá, hogy kis dózisokban védelmet nyújtsunk a gyomor nyálkahártyájának, és így csökkentsük vagy kiküszöböljük a gyomor- és bélrendszeri fekélyek képződését. így a találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá azon ember- és állatgyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az I általános képietű prosztaglandin-szerű vegyületeket tartalmazzák. A találmány szerinti új vegyületeket előnyösen per os, kapszulák, drazsék vagy szirupok formájában adagoljuk. Kívánt esetben parenterális (a gyomor- és bélrendszert megkerülő) adagolás céljára injekciós otdatokat is készíthetünk. E gyógyszerformákat a szakemberek előtt ismert módon, a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő (lásd például Remington: Pharmaceutical Sciences, 13. kiadás, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania). E készítmények körülbelül 5 pg és körülbelül 100 pig közötti, előnyösen körülbelül 10 pg és körülbelül 60 pg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulák és drazsék a hatóanyagon kívül tartalmazhatják a szokásos, gyógyászaíilag elfogadható töltőanyagokat, mint például hígítószereket, csúsztatóanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat. A szirupok tartalmazhatják a szokásos szuszpendáló, nedvesítő, pufferoldó, ízesítő és konzerválószereket. A jelen találmány szerinti, prosztaglandin-szerű vegyületeknek a gyomorvédő hatás kifejtéséhez szükséges dózistartománya számos tényezőtől függ, így a kezelni kívánt emlős típusától, korától és testsúlyától. Jó eredményt érhetünk el azonban, ha a jelen találmány szerinti prosztaglandin-származékokat napi körülbelül 10 pg és körülbelül 300 pg között, előnyösen több részre osztott dózisban adagoljuk. Nyilvánvaló azonban, hogy alkalmazhatunk a fent megtdott tartományon kívüleső napi dózist is, a kezelni lűvánt egyed állapotától függően. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 1Ja,i5-dihidroxi-16-metil-9-oxo-proszr-13(E)-én-l-sav-metil-észter (15-R, 16--R) és (15—S, 16-R), ■-agy (15-R, 16—S) és (15—S, 16—S) A) 770 mg, 81,8 %-os, ásványi olajjal készült nátriumhidrid-szuszpenzió (0,026 mól) és 30 ml vízmentes dimetoxi-etán elegyéhez hozzácsepegteti ük 8 g (0,030 nól) optikailag aktív 3-metoxi-3-metil-2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetil-észter [[a]p = +41,2° (C = 1 %, CHC13)] 40 m! dimetoxi-etánnal készült oldatát. Az elegyet negyedórán át hagyjuk szobahőfokon állni, majd részlegekben hozzáadjuk 4,08 g (0,013 mól) 7-(5a-acetoxi-2ß - fcrrnil - 3a - hidroxi - ciklopent - la - il) - heptánsav-metil-észter 50 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd telített, vizes nátrium-dihidrogén-foszfátoldatra öntjük, és dietiiéterre! kirázzuk. A dietiléteres észt magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztiiláljuk, A maradékot szilikagéler, kromatografálva tisztítjuk, eluensként dietiléter és petroléter 1:1 térfogat arányú elegyét használjuk. Ily módon 3,9 g 9a-acetoxi-l la-hidroxi-16-metoxi-16-metíl-15-oxo-proszt-13(E)-én-l-sav-észtert kapunk, ahol a 16-os szénatom abszolút konfigurációja R vagy S. [a]“ = = +53,8° (C = 081 %, CHClj). NMR-spektrum (CDCl3): 0,89, 1,1-2,1, 1,29, 2,08, 2,30, 2,4-2,6, 3,21,3,68, 4,11,5,23, 6,87. B) 5 g (0,0113 mól), az A) lépésben leírt módon nyert 9a-ncctoxi-l la-hidroxi-16 metoxi-16-metil-15- oxo-proszt-13(E)-én-l-sav metil-észert feloldunk 150 ml vízmentes benzolban, majd hozzáadjuk 2,6 ml (0,0285 nól) 2,3-dihidropirán és 70 mg p-toluol-szulfonsav 50 ml vízmentes benzollal készített oldatát 5 —10 °C hőmérsékleten, majd az elegyet körülbelül 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Után3 a reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal,' majd vízzel mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként petroléter és dietiléter 7:3 térfogat 5 10 36 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
